王倩，刘忆霜

    ·综述·

    NDM-1抑制剂研究进展

    王倩，刘忆霜

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室

    抗生素的发现是人类抵御细菌感染性疾病的重大突破。然而随着抗生素的广泛使用和滥用，细菌多药耐药问题日益严峻，对人类健康构成了巨大的威胁。碳青霉烯类抗生素一度被视为革兰氏阴性菌感染的“最后一道防线”，但随着碳青霉烯酶的出现，碳青霉烯耐药的革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌)在全球范围内快速蔓延，为临床治疗带来了新的挑战[1-3]。

    新德里金属-β-内酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-lactamase-1，NDM-1)，属于 B1 类金属β-内酰胺酶(metallo-β-lactamases，MBLs)，自 2008 年首次被报道以来，NDM-1 因其广谱耐药作用(可水解除单环 β-内酰胺类以外所有的 β-内酰胺类抗生素)、变异体的多样性(通过不同位置的氨基酸发生突变进化出的新变种已达 24 个)、可转移性(编码基因NDM-1 可通过质粒迅速传播)而备受关注[2, 4-6]。表达 NDM-1 的菌株可引起尿道感染、肺部感染、败血症等多种疾病，但临床治疗结果显示，以表达 NDM-1 为特点的“超级细菌”仅对黏菌素、替加环素、磷霉素等少量抗生素敏感[2, 4, 7]。因此，寻找低毒高效的 NDM-1 抑制剂是研究者们亟待解决的重大科学问题。

    1 NDM-1 的结构及催化机制

    NDM-1 具有典型的 αβ/βα 夹层结构，其活性中心包含两个由氢氧根桥接的二价锌离子：Zn1(与氨基酸His120、His122、His189配位)和 Zn2(与氨基酸Asp124、Cys208、His250配位)[4]。NDM-1 的催化机制尚无明确定论，部分学者认为其遵循双锌催化机制，主要假说为：底物通过羰基氧原子与 Zn1 配位、内酰胺氮原子与 Zn2 配位来极化内酰胺键，亲核的羟基攻击底物羰基碳，形成过渡态复合体，最终导致 C-N 键的断裂，内酰胺氮原子以阴离子的形式被释放，Zn2 作为超强酸提供质子使其稳定[8]。

    2 NDM-1 抑制剂的研究现状

    目前文献报道的 NDM-1 抑制剂高达 500 多个[4]，根据作用机制可大概分为三类：第一类抑制剂直接作用于 NDM-1 活性部位的锌离子，如金属离子螯合剂三(2-吡啶基甲基)胺[tris(2-pyridylmethyl)amine ......