李怡华，杜郁，洪斌

    ·综述·

    低密度脂蛋白受体表达调控的研究进展

    李怡华，杜郁，洪斌

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室(李怡华、杜郁、洪斌)，中国医学科学院药物合成生物学重点实验室(洪斌)

    心血管疾病是世界范围的主要死亡原因[1]，全球对心血管类药物的需求持续增长。胆固醇代谢紊乱引起的血脂异常是公认的动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)性心血管疾病的主要发病因素，降低低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)成为抗 AS 药物研发的重要策略[2]。低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)是机体通过内吞机制清除血浆中 LDL-C 的关键受体，它和载脂蛋白 B(apolipoprotein B，ApoB)及前蛋白转化酶枯草溶菌素 9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是目前已知的个与家族性高胆固醇血症常染色体显性遗传相关的基因，且后两者都与 LDLR 通路直接相关，显示 LDLR 在维持体内胆固醇代谢平衡方面具有核心地位[3]。增加 LDLR 表达可降低血浆胆固醇水平，目前临床上常用的他汀类药物是针对 LDLR 通路的代表药物，因其确切的降血脂及抗氧化等功能而在心血管疾病的一级和二级预防中具有重要作用[4]；在此基础上参与 LDLR 表达调控的 PCSK9 抑制剂的出现进一步降低了心血管事件的风险[5]，说明开发上调 LDLR 表达的抗 AS 药物对于满足临床应用需求有重要意义。LDLR 的表达受到胆固醇等因素在多个水平的调控，深入探明 LDLR 表达的调控机制有助于在分子水平认识 AS 的发病机制，并为寻找 AS 防治的潜在药物靶点提供了新方向。

    1 LDLR 概述

    LDLR 是分布于细胞表面网格蛋白被膜窦区中的内吞受体之一，可结合并内化循环中的低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)及其他含有 ApoB-100 和载脂蛋白 E(apolipoprotein E，ApoE)的脂蛋白，是维持哺乳动物体内脂代谢稳态的关键受体[6]。LDLR 广泛分布于多种组织和细胞中，在肝脏中的表达尤为丰富。

    结构上，LDLR 包含 5 种功能结构域，分别为半胱氨酸丰富的配体结合域(ligand-binding domain ......