张钟元，阎爱侠

    ·综述·

    Hsp90抑制剂的研究进展

    张钟元，阎爱侠

    100029 北京化工大学化工资源有效利用国家重点实验室/生命科学与技术学院

    Hsp90 是最丰富的热休克蛋白，它广泛存在于真核以及原核生物中。Hsp90 的主要作用是帮助其客户蛋白正确折叠和降解，这些客户蛋白中有许多是在癌症发生中起到重要作用的激酶和转录因子。还有许多客户蛋白对于其他疾病的发展都是必不可少的，包括阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病以及病毒和细菌感染。Hsp90 抑制剂通过与 Hsp90 调节位点结合引起 Hsp90 构象改变，并诱导底物蛋白降解，从而发挥抑制作用。虽然目前还没有 Hsp90 抑制剂被批准上市，但是以 Hsp90 为靶点进行抑制剂的开发仍然具有重要意义，本文主要对其抑制剂的抗肿瘤活性研究进展进行综述。

    1 Hsp90 的结构特点

    Hsp90 是高度保守的 ATP 依赖性热应激蛋白，其表达是由应激相关转录因子热休克因子 1(HSF1)诱导的，在应激耐受性和蛋白质折叠中起着非常重要的作用[1]。它是维持、激活或折叠特定客户蛋白质的必需分子伴侣，这些客户蛋白中有许多是信号通路中重要的蛋白质，包括 RAF 激酶蛋白、酪氨酸激酶受体 2(ErbB2)、Cdk4 和类固醇激素受体等[2]。

    在人源 Hsp90 中已经鉴定出 4 种亚型：存在于胞质内的 Hsp90α 和 Hsp90β，存在于线粒体基质内的肿瘤坏死因子相关蛋白 1(TRAP1)以及内质网中的葡萄糖调节蛋白 94(Grp94)[3]。所有亚型都包含一个保守结构，包括 N 末端 ATP 酶结合域、中间域以及 C 末端结合域。由于 4 个亚型在细胞中的位置不同，所以它们各自结合的蛋白也不相同。

    Hsp90 在细胞中以同源二聚体形式存在，每个单体由 3 个结构域组成：一个 N 末端结构域(NTD)，一个中间域(MD)和一个C 末端结构域(CTD)[4]。NTD 是 Hsp90 的主要 ATP 酶结构域，与组氨酸激酶和拓扑异构酶具有高度的结构相似性。MD 在 ATP 水解以及客户蛋白识别中起到重要作用，并且在 NTD 和 MD 中间由一段高电荷区域连接[5]。CTD 形成了 Hsp90 主要的二聚化界面，同时还包含 MEEVD 序列，该序列是对 TPR 域伴侣分子非常重要的相互作用位点[6]。

    NTD 包含一个 ATP 结合位点，该位点负责 ATP 酶活性并提供伴侣蛋白循环所需的能量。NTD 包含 GHKL 超家族共有的一个“Bergerat fold”折叠区 ......