金海群，王艳菁，朱忠欣

    近年来，糖尿病(diabetes mellitus，DM)已成为威胁人类健康的全球性疾病之一。糖尿病相关的代谢异常会逐渐引起微血管及大血管并发症，血管并发症的出现及发病是患病率及病死率增加的主要原因。大量研究表明：糖脂代谢紊乱、血小板的高度激活、内皮功能障碍、炎症、氧化应激等都可能导致糖尿病血管并发症。目前，较为被认可的观点是：糖尿病血管并发症发病的重要环节是高血糖状态下的过度氧化应激[1]。因此如何使用抗氧化应激的手段对糖尿病血管疾病进行预防和治疗或找到潜在的靶点是当前的研究热点之一[2]。核因子红细胞 2 相关因子 2(Nrf2)是机体维持氧化还原稳态的一种转录因子，在调控各种抗氧化蛋白的基础表达和诱导表达方面发挥着重要的作用[3]。本文将重点综述 Nrf2 对糖尿病血管并发症的影响和保护机制，以及其作为糖尿病血管并发症防治潜在靶点的可能性。

    1 糖尿病血管并发症发生的氧化应激机制

    许多研究表明，过度的氧化应激是糖尿病患者心血管疾病的一个重要危险因素[4]。正常生理状态下，机体内活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生和消除处于动态平衡状态，糖尿病患者由于血糖代谢障碍使机体长期处于高糖状态，当细胞处于高糖状态下时，细胞对葡萄糖的氧化作用增强，经过糖酵解途径代谢生成丙酮酸，再经过三羧酸循环提供过多的递氢体(NADH 和 FADH2)给线粒体电子传递链。当超过电子传递链的处理能力时，线粒体内 ROS 的产量增加，通过损伤线粒体、胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)激活等机制使 ROS 进一步增加导致动态平衡被破坏，机体抗氧化的防御能力下降。ROS 诱导NF-κB 蛋白的激活，进一步促进炎性细胞因子 TNF-α、IL-6等的释放，使血管生理稳态失衡，导致内皮细胞受损和内皮功能障碍，引发多种血管病理过程最终使得一系列心血管事件的发生[5-6]。糖尿病患者细胞内 ROS 的增加是血管并发症发生的开端，已知血管功能与代谢需求之间的主要联系纽带为内皮细胞，一氧化氮(NO)是内皮细胞保护因子，有助于内皮细胞生理功能的发挥，机体内源性产生 NO 的方式主要是通过一氧化氮合酶亚型神经元 NOS(NOS1)、诱导型 NOS(NOS2)和内皮 NOS(NOS3)催化相应底物[7]。其中，内皮一氧化氮合酶(eNOS)的底物主要是 L-精氨酸。然而在病理状态下，eNOS 不产生 NO，而是促进活性氮基团(RNS)，过氧亚硝酸盐(ONOO-)等超氧化物的生成，降低了 NO 生物利用率 ......