王慧敏，闻镍，王晓霞，刘丽，刘会芳

    ·综述·

    蛋白多肽类药物和单抗药物免疫原性评价方法及研究进展

    王慧敏，闻镍，王晓霞，刘丽，刘会芳

    071028 保定，河北大学药学院(王慧敏、刘会芳)；100176 北京，中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室(闻镍、王晓霞、刘丽)

    免疫原性是指药物刺激机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质[1]。许多生物药物在体内都具有免疫原性，对动物或人给予蛋白多肽类药物或单克隆抗体(简称单抗)药物后可能会引起机体产生抗药物抗体(anti-drug antibody，ADA)。ADA 会对药物暴露、药物代谢动力学特征、药效、药物毒性作用等造成影响，主要包括：ADA 与药物结合，可能增加或减少药物的清除、影响血浆半衰期和组织分布、改变药物的暴露水平和药代动力学特征；ADA 降低药物暴露水平可能使非临床毒理研究中药物毒性作用被部分掩盖，影响对药物毒性作用的评价及对临床研究中起始剂量的评估；中和抗体(neutralizing antibody，NAb)会中和药物的活性，降低药物的药效作用；ADA 与药物及内源性同系蛋白结合后，可能会导致该蛋白缺陷综合征，引起相应毒性作用；对药物的免疫应答可能会导致过敏反应、自身免疫等，ADA-药物免疫复合物沉积可能引起免疫病理变化和相关不良反应。因此，在非临床药代动力学、药理和毒理研究中评价免疫原性有助于对研究结果作出更加合理的解释，是生物药申报临床试验的重要内容。同样，免疫原性评价也是蛋白多肽类药物和单抗药物临床研究中重要的评价项目，是监管部门关注的重要内容。在生物类似药物研发中，也是进行相似性比对的主要指标之一。EMA、FDA、NMPA 相关技术指导原则中都要求检测此类药物的免疫原性，检测的要求越来越严。

    蛋白多肽类和单抗药物免疫原性评价主要包括判定 ADA 的存在与否、ADA 水平(抗体滴度)、是否具有中和能力、抗体产生比例和发展变化情况等。有多种方法和技术可用于 ADA 检测。蛋白多肽类和单抗药物由于给药剂量大、半衰期长，循环中的高浓度药物给免疫原性的评估带来了很大挑战。另外，可溶性靶标的存在也会给单抗药物免疫原性检测带来较大干扰。如何减少这些干扰，保证检测结果的准确性、灵敏度、特异性和可靠性是当前 ADA 和 NAb 检测方法亟需解决的问题。本文对常用的 ADA 和 NAb 检测方法、检测中存在的问题、已有解决方法及其研究进展进行综述，为蛋白多肽类药物和单抗药物研究开发和应用中免疫原性的评价提供方法参考 ......