刘娜，赵午莉，刘秀均

    ·综述·

    多发性骨髓瘤治疗药物的研究进展

    刘娜，赵午莉，刘秀均

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室

    多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤[1]，典型临床表现为“CRAB”症状——血钙增高(calcium elevation)、肾功能损害(renal insufficiency)、贫血(anemia)、骨病(bone disease)以及继发淀粉样变性等。

    M 蛋白是由浆细胞或 B 淋巴细胞大量增殖而产生的一种异常的免疫球蛋白，常见于多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症和恶性淋巴瘤患者的血液或尿液中。依照M 蛋白类型可将 MM 分为 IgG 型、IgA 型、IgD 型、IgM 型、IgE 型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。

    MM 最初可表现为血清 M 蛋白水平低于 3 g/dl，骨髓浆细胞低于 10%，没有终末器官损伤的迹象。而症状性 MM 的特征是血液或尿液中 M 蛋白水平升高，骨髓中浆细胞水平升高，以及终末器官损伤[2]。

    MM 的发病率较高，占所有恶性肿瘤的 1% ～ 2%[3]，成为仅次于淋巴癌的第二大血液系统恶性肿瘤。对有症状的多发性骨髓瘤多采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗(含干细胞移植)及维持治疗。

    随着医疗水平的提高和新型治疗药物的出现，多发性骨髓瘤患者的生活质量得到显著改善，患者的中位生存率显著提高，从 3 ～ 4 年提高到 7 ～ 8 年[4]，尽管近年来在治疗方面取得了较大进展，但是 MM 目前仍然是一种无法治愈的难治性疾病，预后较差且复发率高。因此，进一步明确 MM 的发病机制，寻找新的治疗方法、克服耐药性的新药以及新的药物组合来提高患者生存率、改善预后显得尤为重要。

    1 新型蛋白酶体抑制剂

    临床前研究表明，蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors，PIs)可引起恶性血浆细胞内蛋白质的积累，导致未折叠蛋白应激反应的激活和 NF-kB 活性的降低，两者均诱导细胞凋亡[5]。

    当前有 3 种 PIs 被批准用于治疗多发性骨髓瘤患者：硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。自第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米被引入以来，已有两种新型抑制剂进入复发难治性多发性骨髓瘤(relapse and/or refractory multiple myeloma，RRMM)患者的临床治疗，即卡非佐米(2012 年首次被批准)和伊沙佐米(2015 年首次被批准) ......