豆彪，杨如梦，郑路，李霞，王佳佳

    哺乳动物细胞中大多数蛋白可发生糖基化修饰，糖基化作为一种重要的翻译后修饰类型，在信号转导、表观遗传、应激反应、蛋白质降解及细胞凋亡等生命进程中扮演着非常重要的角色，如细胞之间的识别、信号的传导、病原体的入侵以及癌症发生发展等。在脊椎动物中，每个细胞的表面几乎都分布着大量的聚糖分子[1]，它们是由 9 种类型单糖组合成的生物聚合物，这些糖链的末端一般为唾液酸。唾液酸是一类带有负电荷且结构相似的九碳糖的总称，通常出现在 N-连接和 O-连接糖基化蛋白结构的末端。哺乳动物体内存在三种唾液酸，其中，N-乙酰神经氨酸(N-acetylneuraminic acid，Neu5Ac)和 N-羟乙酰神经氨酸(N-glycolylneuraminic acid，Neu5Gc)是最为常见的，脱氨神经氨酸(ketodeoxynonulosonic acid，KDN)[2]含量较少。细胞表面唾液酸在不同的生理和病理过程中起着重要作用，例如，细胞表面唾液酸聚糖可作为唾液酸识别蛋白的配体，介导淋巴细胞归巢、免疫反应、细胞之间的识别和病原体入侵等，唾液酸广泛地参与受精[3]、骨骼发育[4]、神经连接[5]等过程，而唾液酸合成和修饰的失调与癌症[6]、神经系统疾病[7]等严重疾病的发生与发展密切相关。

    尽管唾液酸聚糖参与了许多重要的生物过程，但是糖基化过程不直接受中心法则调控，且聚糖结构复杂多变，一直缺乏有效的标记技术。前期唾液聚糖识别凝集素或抗体被用于唾液聚糖成像和糖蛋白组分析，然而，基于凝集素和抗体的方法具有低亲和力、毒性和低组织渗透性等，使得其标记方法局限[8]。近些年，化学生物学蓬勃发展，出现了对唾液酸化聚糖以及其他多种糖链结构修饰的代谢标记，科学家开发了基于生物正交反应的非天然糖代谢标记策略，并逐渐成为了在细胞和活体水平上研究糖基化修饰的最主要手段之一。N-乙酰甘露糖胺(ManNAc)是合成唾液酸的前体，在 ManNAc的 N-乙酰位引入一些非天然的基团，例如在乙酰基等结构中加长碳链，这些改造后的 ManNAc 类似物依然能顺利进入唾液酸的代谢途径，从而表达于细胞表面[9]。随后，该团队研究了其类似物 N-丙酰甘露糖胺(N-propanoylmannosamine，ManNProp，图1A)在大鼠中的代谢情况，ManNProp 在多个器官均可被代谢为 SiaNProp，随后被整合到细胞膜表面聚糖中；基于以上研究，Bertozzi 团队[10]开发了具有功能性的 ManNAc 类似物 N-4-氧代戊酰甘露糖胺(N-levulinoylmannosamine ......