刘伊彤，周霞，山广志

    肿瘤免疫疗法是继传统手术、化疗、放疗等后出现的肿瘤治疗新手段，其通过对免疫细胞进行正向调节进而激活、重建自身的免疫系统，实现对肿瘤细胞的捕获与清除。目前临床主要的肿瘤免疫疗法包括肿瘤免疫治疗药物 IFN-α、细胞免疫疗法(CAR-T)、免疫检查点抑制剂(PD1/PDL1)等。色氨酸是 T 细胞活化的关键氨基酸，同时吲哚胺 2,3 双加氧酶 1(IDO1)是 L-色氨酸(L-Trp)主要代谢通路的第一步骤的催化限速酶，IDO1 过度表达可导致局部微环境中L-色氨酸耗竭及随后的 T 细胞功能受损，使肿瘤细胞逃脱机体免疫系统的监控与杀灭，诱发肿瘤免疫耐受。近年来，在胃癌、乳腺癌、脑癌等多种肿瘤细胞中均发现了 IDO1 的过表达，且发现 IDO1 酶水平上调与多种癌症类型的不良预后相关。因而 IDO1 已成为一个潜在的重要免疫检查点，其抑制剂的成功开发与应用将是一种有效的肿瘤控制策略。

    1 IDO1 与色氨酸代谢

    L-色氨酸是人体 8 种必需氨基酸(婴儿为 9 种)之一，只可通过外界食物摄取而无法自身合成，约占氨基酸总量的1%，在人体血浆中的浓度为 40 ～ 80 μmol/L，是当前已知与人体免疫系统功能失调有关的关键氨基酸[1]。在人体内，约 5% 的 L-色氨酸用于蛋白质合成或通过 5-羟色胺途径代谢为 5-羟色胺与褪黑素，其余 95% L-色氨酸均通过犬尿氨酸(Kyn)途径代谢为色氨酸代谢产物即系列犬尿氨酸衍生物[2]。多种研究表明，经犬尿氨酸途径代谢生成的色氨酸代谢产物可诱导免疫抑制，促进免疫系统效应细胞的凋亡，在自身免疫性疾病、炎症、感染和妊娠期间对免疫系统的调节起着关键作用[3-4]。

    IDO1、IDO2 和色氨酸 2,3 双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO)是机体内 L-色氨酸经犬尿氨酸途径分解代谢的首个反应的关键限速酶，三种同工酶发挥作用时在色氨酸的吲哚环上插入一个氧分子，催化 L-色氨酸转化为 N-甲酰犬尿氨酸(N-formylkynurenine，NFK)，均属于双加氧酶[5]，但其分布、机制及底物识别特异性各不相同。

    IDO 家族分为两个亚型：IDO1 与 IDO2。IDO1 首次发现于 1967年[6]，由位于第 8号染色体的INDO基因编码(IDO1; EC 1.13.11.52)[7]，蛋白大小约 45 kD，是一种广泛分布于肺、脾、肝、肾、脑等各个器官的胞质酶，可在不同的细胞中表达，包括抗原呈递细胞(APCs) ......