苗丽，陈瑶瑶，刘拥军，刘广洋

    癌症是危害人类健康最严重的疾病之一，多年来尽管癌症相关研究取得了很大的进展，但手术切除、放疗和化疗仍是癌症治疗的主要方法。许多化疗药物通过诱导 DNA 损伤和细胞应激，阻断 DNA 复制和肿瘤细胞分裂，从而触发癌细胞死亡。然而，这些传统疗法往往会引起全身毒性，并最终导致反复治疗后的肿瘤耐药，因此癌症替代疗法的研究受到了广泛关注。

    TRAIL 是 TNF 细胞因子超家族成员之一，能够结合肿瘤细胞表达的 TRAIL 凋亡受体(DR4 和 DR5)；同时还可结合正常细胞表面的两种受体 TRAIL-R3 和TRAIL-R4，两种受体也分别称为诱饵受体 1(DcR1)和诱饵受体 2(DcR2)。研究发现 DR4 和 DR5 通过其保守的死亡域(DD)基序发出凋亡信号，而 DcR1/2 已被证明对TRAIL 诱导的细胞凋亡具有负向调节作用[1]；因此 TRAIL诱导的凋亡信号具有选择性，即可诱导肿瘤细胞凋亡而对正常细胞没有毒性；因此 TRAIL 被认为是具有临床开发前景的抗肿瘤药物[2-3]。

    1 TRAIL 诱导的凋亡机制

    TRAIL 是一种 II 型跨膜蛋白，其胞外结构域可以从细胞表面脱落，并作为自组装非共价三聚体的形式而具有活性，无论是可溶性 TRAIL 还是膜结合 TRAIL 均可与其受体 DR4、DR5、DcR1、DcR2 和 OPG结合[4]。DR4 和 DR5是 I 型膜蛋白，细胞外有 2 ～ 4 个类似富含半胱氨酸的结构域，细胞质约有 80 个氨基酸的死亡结构域，因而能够与TRAIL 结合诱导细胞凋亡[5]。TRAIL 与 DR4 和 DR5 结合后，招募与 Caspase 酶结合且具有死亡结构域(FADD)的细胞内衔接分子 FAS 相关蛋白。FADD 募集 Caspase 8和 Caspase 10 且与之相互作用产生 TRAIL 死亡诱导信号复合物(DISC)[6]。DISC 一方面可激活下游效应 Caspase 3、Caspase 6 和 Caspase 7，形成信号级联反应引发外源性凋亡通路；另外可诱导内源性凋亡通路，这两种途径是 TRAIL诱导肿瘤细胞发生凋亡的主要途径[7]，而两种凋亡信号通路间又形成了一个复杂的平衡系统[8]。另外，TRAIL 还可以通过 NF-κB、ERK、p38、p53 以及 JNK等信号因子诱导促生存和促凋亡之间的反应，进而诱导细胞凋亡的级联反应[9](图1)。 ......