刘思含，王潇，关艳，刘忆霜，肖春玲，蒙建州

    结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染引起的具有高致病性的传染性疾病，是单一性传染源引起的死亡率最高的疾病[1]。全球约有 20 亿人携带有Mtb，其中 5% ～ 10% 的人有可能发展为 TB 患者。直接督导下短程化学疗法(directly observed treatment short course，DOTS)方案的实施，使 85%结核病患者的生命得以挽救[1]。新型抗结核药物及其组合的应用，使得 TB 的感染率和死亡率相对于2000年有了一定程度的降低。但是 TB 的防治形势依然严峻，2019年全球依然有 1000 万新增结核病患者，而死亡患者人数高达 120 万(不包含20 万结核病-艾滋病共感染患者)。这主要是因为TB 治疗周期长而导致患者依从性差、Mtb产生了严重的耐药性，包括单药耐药(single drug-resistant，SDR)、多药耐药(multidrug-resistant，MDR)及广泛耐药菌(extensive drug-resistant，XDR)菌株，近年来甚至出现了完全耐药菌(total drug-resistant，TDR)菌株[2]。常规一线、二线抗结核药物已经不能有效治疗由耐药Mtb引发的 TB，近年来新上市的德拉玛尼和贝达喹啉对多种耐药菌具有良好的治疗效果，但是较大的副作用限制了它们的广泛应用，而且临床应用中也很快发现了对它们具有耐药性的突变菌株[3-5]。可喜的是，2020年 pretomanid(PA-824)成功上市，为治疗由耐药Mtb尤其是XDRMtb感染引起的 TB 提供了新的选择[6]。但是全球依然有超过 50 万株耐药Mtb不能被有效治疗[7]，临床对新型抗结核药物的需求依然迫切。

    Mtb标准菌株 H37Rv 基因组的注释以及功能研究发现了与菌株生长、增殖以及感染过程相关的必需基因[8-10]，它们可能是潜在的抗结核药物靶标。近年来，基于必需基因编码产物建立分子水平的高通量抑制剂筛选模型，获得了大量具有抑酶活性的化合物，但它们由于Mtb的细胞壁、细胞膜的屏蔽作用以及复杂的细胞内部代谢环境而不具有抑菌活性[11-12]。而建立细胞水平的靶向药物筛选克服了这一障碍，排除了不能进入细胞达到作用靶位的化合物[13]。但是必需基因并不等于是药物靶标，靶向筛选、设计抗结核药物成功的案例十分罕见[14]。几乎所有的抗结核药物包括新近上市的德拉玛尼、贝达喹啉、pretomanid 以及利奈唑胺等的先导物都是在细胞水平进行抑制剂筛型获得的[7] ......