周秋华，苗雷，季晓君，左锐，吴舰，徐丹

    肿瘤发生的三大基础条件是细胞周期失控、DNA 损伤修复(DNA damage repair，DDR)和肿瘤免疫逃逸。在细胞周期进程中，细胞周期检查点发挥着重要作用，通过细胞周期检查点(如 G1/S，G2/M)检测 DNA 是否受到损伤，进而决定细胞周期是否进入下一个环节。由于遗传畸变经常发生在G1/S 检查点，因此肿瘤细胞更加依赖 S/G2和G2/M 检查点来维持基因组的完整性。p53 蛋白参与细胞周期的调控和 DDR，通过 ATM/Chk2-p53途径在 G1/S 期和 G2/M 期监测基因组的完整性[1]。在恶性肿瘤中，50% 以上的肿瘤存在 p53 基因缺陷或突变，导致细胞周期 G1/S 检查点的缺陷，使得肿瘤细胞 DNA 的复制及损伤修复过程更依赖于 G2/M 检查点[2]，防止有丝分裂过程中产生大量的 DNA 损伤导致细胞凋亡。在正常细胞中，G1/S检查点未受到损伤，因此，G2/M 检查点不会承受在 DNA 损伤修复之前停止细胞周期的负担。这支持了废除 G2/M 检查点将选择性地影响肿瘤细胞，而不影响正常的细胞生长的假说。

    Wee1 激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，它的功能是在细胞出现 DNA 损伤时，参与细胞周期 G2/M 检查点对 DNA 损伤检查点的正调控，从而抑制细胞进入有丝分裂期[3]。Wee1 激酶在 DNA 损伤应答通路中起到了关键作用，当细胞的 DNA 损伤被识别后，Wee1 被磷酸化激活，进而磷酸化失活 Cdc2(Thr15)，使细胞周期停顿，暂不进入有丝分裂，允许细胞有足够的时间进行DNA 损伤修复。p53 基因缺陷的癌细胞更依赖于Wee1 来维持细胞正常的有丝分裂进程[4]。而在p53 基因功能正常的细胞中，抑制 Wee1 激酶的活性，可以通过 p53 依赖的方式进行 DNA 损伤修复，正常细胞的生存不受影响[5]。因此，对于 p53 基因缺陷肿瘤细胞，Wee1 抑制剂可以作为一种有效的结合 DNA 损伤治疗的致敏剂，使得细胞过早进入有丝分裂以及在有丝分裂期间的细胞死亡[4]。因此，Wee1 激酶是通过 DNA 损伤修复机制发挥抗肿瘤作用的极具潜力的药物开发靶点。

    目前，在研的 Wee1 小分子抑制剂主要有PD0166285、PD0407824 以及 MK-1775 等。MK-1775(又名 AZD-1775 或 adavosertib)是阿斯利康公司研发的一款高选择性的 Wee1 抑制剂。在包含 223 个激酶的激酶谱研究中，1.0 μmol/L 的MK-1775 只对其中 8 个激酶的抑制率超过 80% ......