毛俊，瞿巧莉，曾珍，仁赵玲，胡莹

    胆管上皮癌(cholangiocarcinoma，CCA)属于罕见的恶性肿瘤，主要由胆管上皮细胞癌变而来，相关数据显示，恶性肿瘤中 CCA 仅占 2%，发病率却在逐渐升高[1]。据调查研究，在 2000 - 2015年期间，CCA 在美国的发病率和死亡率呈上升趋势[2]。不仅如此，其发病率在其他地区大多数国家同样有所增加[3]。CCA 根据病变解剖位置，分成肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICCA)和肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，ECCA)[1,4]。目前，诊断 CCA 通常采取实验室检查，影像学检查和组织活检等[5]，缺乏早期特异性标志物。故通常在晚期发现，即使行手术切除，预后也不乐观。

    非编码 RNA(non-coding RNA，ncRNA)是指不编码蛋白质，但能从基因转录组上转录而来的 RNA。包括微小RNA(micro RNA，miRNA)和长链非编码 RNA(long non-coding RNA，lncRNA)等。有研究表明，ncRNA 可以充当癌症的致癌驱动因子或肿瘤抑制因子，通过多种信号通路参与肿瘤的进展或抑制[6]。本文将重点介绍 ncRNA 通过某些信号通路促进或抑制 CCA 进程的研究进展。

    1 ncRNA 与 CCA 相关信号通路

    1.1 Hedgehog 信号通路

    Hedgehog(hh)信号通路与肿瘤生成息息相关，其中Sonic hedgehog(Shh)是 hh 蛋白中研究最为广泛的，其激活主要通过典型信号传导(依赖 GLI)和非典型信号传导(不依赖 GLI)[7]。早期研究就已经证明 Shh 信号通路在胆管癌中激活并发挥重要作用，如 Riedlinger 等[8]通过分析50 例人胆管细胞癌样本中 PTCH1、GLI1 和 Shh 的基因表达，发现 hh 信号通路成分 GLI1、PTCH1 以及 Shh 在胆管癌样本中过表达，使用 hh 信号通路抑制剂后 CCA 细胞增殖显著减少。但该研究仅针对 CCA 细胞的增殖，而未涉及入侵和迁徙能力，具有一定局限性。El Khatib 等[9]、Tang 等[10]和 Bhuria 等[11]则进一步发现激活 Shh 通路能启动 CCA 的 EMT 过程，增加 CCA 细胞入侵和迁徙能力，弥补了先前的不足。随着研究的深入，学者发现一些lncRNA 在很多癌症相关疾病中常呈高水平，并能调控 hh信号传导 ......