杨帆，李林虎，吕凯，刘明亮，汪阿鹏

    ·论著·

    咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺类化合物的设计、合成与体外抗结核活性

    杨帆，李林虎，吕凯，刘明亮，汪阿鹏

    设计合成一系列咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺类化合物，并评价其体外抗结核杆菌(MTB)活性。关键中间体与母核化合物通过缩合反应制备目标物，其结构经1H-NMR、13C-NMR 和 MS 确证。MABA 法测定所有目标物及对照药对 MTB H37Rv 和 MDR-MTB 的 MIC 值。合成了 30 个咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺类化合物(包括先导物 A)。部分目标物对两株 MTB 均敏感(MIC 1 材料与方法

    1.1 材料

    1.1.1 主要仪器 2F-20D 型暗箱式紫外分析仪为河南巩义市予华仪器有限责任公司产品；Q-Tap 型质谱仪为美国 MDS Sciex 公司产品；Mercury-400 和 INOVA-500型核磁共振仪为美国 Varian 公司产品；infinite M200 酶标仪为瑞士Tecan 公司产品。

    Figure 1 Structures of Q203 and compound A and design of new molecules

    1.1.2 主要试剂 实验所需试剂和溶剂均为市售化学纯或分析纯；无水试剂在百灵威试剂公司购买；100 ～ 200 目和200 ～ 300 目柱层析硅胶为青岛海洋化工厂产品；TLC 薄层板(60GF254铝箔板)为美国 Merck 公司产品。

    1.2 方法

    1.2.1 化学合成 对氟苯腈(3)与4-(4-三氟甲氧基苯基)-哌啶或 Boc 保护的含氮杂环化合物(BocWH)在碳酸钾(缚酸剂)存在下发生亲核取代反应分别得到6a和4b～4h，4b～4h接着脱保护基(Boc)得5b～5h。化合物5b～5h与对三氟甲氧基溴苯经 Buchwald-Hartwig 芳胺化反应得6b～6h，6a～6h 经四氢锂铝还原即得关键中间体7a～7h。按照相似的方法，以化合物8a、8b为原料，依次经芳胺化反应和还原可得中间体10a～ 10d(图 2)。

    β-酮酸酯11a～11c(乙酰乙酸乙酯、丙酰乙酸乙酯、环丙甲酰乙酸乙酯)与-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生溴代反应得溴化物12a～12c，接着与5-甲基噻唑-2-胺经取代并环合得噻唑并咪唑甲酸酯13a～13c，最后水解得母核化合物14a～14c。羧酸14a～14c分别与上述合成的关键中间体7a～7h和10a～10d 缩合即得目标化合物1a～1v和2a～2h(图 3) ......