陈萤，林媛，蒋建东

    ·综述·

    抗革兰氏阴性菌药物研究进展

    陈萤，林媛，蒋建东

    随着抗生素的不断发现和应用，人类诸多细菌类感染性疾病得到了及时有效的临床救治。但由于部分抗生素的不合理应用也导致了耐药菌株的不断出现，其中很多表现为“多重耐药性”。除此之外，细菌的自然进化和细菌之间的基因转移在使其产生自我保护机制的同时，也导致了对抗生素的耐药[1]。抗生素耐药问题，已成为临床面临的棘手问题，也是全球抗感染治疗的重大挑战。在美国，肠杆菌属耐药率最高可达到 88%，鲍曼不动杆菌耐药率最高可达 49%；在印度，大肠埃希菌的耐药率最高能达到 92%，鲍曼不动杆菌为 90%[2-3]。而我国是目前世界上抗生素使用量最多的国家，占世界用量的一半以上，也是受抗生素耐药影响最严重的国家之一[4]。

    据我国细菌耐药监测网结果显示，临床最常见的病原性细菌耐药中，排名前五位的分别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌；导致感染死亡率最高的前几位耐药菌分别是耐第三代头孢菌素大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、耐第三代头孢菌素肺炎克雷伯杆菌[5]。上述耐药菌中大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌均属于革兰氏阴性菌，革兰氏阴性菌耐药问题已经成为危害人类健康的重大威胁之一。而目前临床上极度缺乏安全有效的用于治疗耐药革兰氏阴性菌感染的药物，这与革兰氏阴性菌特殊的细菌结构有关。

    革兰氏阴性菌的细胞膜由内膜、细胞周质和外膜组成。内膜是由对称的磷脂双分子层组成，周质中含有一层较薄的肽聚糖，外膜是高度不对称的脂双层。脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)是革兰氏阴性菌外膜的重要组成成分，是在内膜产生随后被转运到外膜而发挥作用的。LPS 能够吸附 Mg2+和 Ca2+等阳离子，形成非常紧密的堆积层，赋予外膜特有的渗透屏障特性，使它们在允许营养物质进入的同时能够有效地屏蔽抗生素等药物的进入，这也是抗革兰氏阴性菌抗生素研发较为困难的原因之一[6]。LPS 由 O 抗原、核心多糖以及类脂 A 三部分组成，并通过类脂 A 锚定在外膜上。类脂 A 的合成主要发生在细胞质和内膜上，反应需要经过 9 种酶的参与。反应的初始底物为 UDP-氨基葡萄糖乙酸酐(UDP-GlcNAc)，利用 LpxA、LpxC、LpxD 酶的作用在底物上添加两个脂肪链；LpxH 将该分子上的 UDP 基团分解，形成 Lipid X 分子；LpxB 将 Lipid X 及其前体聚合，形成分子 DMSP；DMSP 在 LpxK、KdtA、LpxL 和 LpxM 的作用下添加磷酸、Kdo 基团和脂肪酸链 ......