白晓明，王丽非，洪斌

    ·新型冠状病毒专栏·

    抗SARS-CoV-2药物研究进展

    白晓明，王丽非，洪斌

    过去二十年全球曾经发生了两次重大的冠状病毒(coronavirus，CoVs)感染事件，分别是 2003 年暴发的严重急性呼吸窘迫综合征(severe acute respiratory syndromes，SARS)和 2012 年暴发的中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome，MERS)。2019 年，第三次冠状病毒感染事件暴发，新型冠状病毒 SARS-CoV-2 在全球大流行并造成了巨大的社会危害。最新数据显示，SARS-CoV-2 已导致全球超过 5.2 亿人感染，628 万人死亡[1]。鉴于疫情的严重形势，多个抗 SARS-CoV-2 药物已被各国政府紧急批准临床应用，如莫努匹韦、瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦/利托那韦等，世界卫生组织(WHO)也将 7 种 SARS-CoV-2 疫苗纳入紧急使用清单。遗憾的是，上述药物的特异性和临床治疗效果并不理想，而新冠病毒不断产生新的变异，导致目前广泛使用的多种疫苗防治作用减弱，成为全球抗疫最为棘手的问题。为此，本文针对目前新冠病毒的研究现状，综述了 SARS-CoV-2 生物学特征、基于宿主/病毒的治疗靶点和抗 SARS-CoV-2 药物，希望能为抗 SARS-CoV-2 新型药物的设计和开发提供新的思路。

    1 SARS-CoV-2 的生物学特征

    SARS-CoV-2 是一种正链 RNA 病毒，基因组从 5' 至 3' 分别为蛋白酶和复制酶编码区(ORF1ab)、结构蛋白(S、E、M 和 N)编码区、3' 非翻译区(UTRs)和多聚(A)尾。基因组包含 14 个开放阅读框(open reading frames，ORFs)编码 29 种蛋白质(图 1)。蛋白酶和复制酶编码区编码两种多聚蛋白 pp1a 和 pp1ab，多聚蛋白被病毒 nsp5 基因编码的3C样蛋白酶(3C-like protease，3CLpro)白(或称主蛋白酶)和nsp3 基因编码的木瓜蛋白酶样蛋酶(papain-like protease，PLpro)消化为 16 种非结构蛋白nsps1-16。非结构蛋白主要负责病毒基因组复制和转录，其中nsp12 是病毒RNA 依赖的 RNA 聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)，与辅因子 nsp7 和 nsp8 共同组装成复制转录复合体(replication and transcription complex ......