刘向东，徐威，张瑜豪，王威，钱军华

    ·技术与方法·

    基于QBD建立稳健的制剂灌装生产工艺

    刘向东，徐威，张瑜豪，王威，钱军华

    201203 智翔(上海)医药科技有限公司

    21 世纪是生物医药快速崛起的时代，单克隆抗体药物(以下简称单抗)作为生物制品一个重要的领域，发展最为迅速。经过 30 多年的研究与发展，单抗凭借独特的作用机制和高效性在肿瘤和自身免疫疾病领域取得了巨大进展，同时也是医药领域增长速度最快、最有前景的发展方向之一[1]。自 1986 年全球首个单抗药物上市以来，美国 FDA 共批准了超过 100 种单抗药物[2-3]。同时中国单抗药物也进入快速发展时期，研发和商业化数量总数排名为全球第二，批准的单抗数量达到 31 个(截至2021 年11 月)，大部分还处于研发和临床研究阶段[1]。

    单抗产品生产工艺主要包括上游细胞发酵、下游蛋白纯化和终端制剂灌装。其中上、下游的工艺研究经过长期发展，已日臻成熟；终端制剂灌装生产工艺缺少相关研究，主要还是依据《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》(GMP 2010)及《中华人民共和国药典》2020 年版(ChP 2020)制定的通用生产工艺。但不同的蛋白产品理化性质存在差异，在制剂生产过程中如果采用类似的生产工艺，可能对产品质量产生潜在风险；且随着中国加入人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)后，申报资料转为通用技术文档(common technical document，CTD)格式，根据 ICH 的要求，需要有生产工艺开发过程，以确保产品质量稳定、可靠。因此需要针对不同的单抗产品，建立适合其蛋白特性的制剂灌装生产工艺。

    本文以本公司在研的单抗产品为例，从包装系统选择和生产过程控制两个方面，以及质量风险管理、实验设计和研究、控制策略制订 3 个研究阶段对单抗制剂灌装生产工艺开发过程进行论述(图 1)，期望为生物制品制剂灌装提供一个平台化的生产工艺开发思路，以供选择性借鉴。

    1 质量风险管理

    质量风险管理指的是对贯穿于药物生命周期中的风险进行评估、控制、沟通及评审的系统过程。运用质量风险管理应基于目标产品关键质量属性(critical quality attribute，CQA)，以保护患者为基本出发点。根据 ICH Q9《质量风险管理》相关指导原则[4]，应集结研发、生产、工艺、质量、设备等相关部门专业人员成立风险评估小组进行风险评估。

    制剂灌装生产阶段对单抗产品 CQA 产生的影响主要体现在两方面：一是在储存期内对产品质量产生影响的包装系统 ......