方唯炜，应汉杰，蒋敬庭

    肿瘤的发病率和死亡率不断升高，其中肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌和乳腺癌是最常见的肿瘤，已成为主要死因[1]。肿瘤的主要特征是不受控制、侵袭性的细胞生长，这是由肿瘤抑制基因的下调和(或)肿瘤促进基因的上调驱动的[2]。目前常见的肿瘤治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向疗法和免疫疗法等，然而这些疗法主要适用于患有局部病灶或对特定治疗敏感的肿瘤患者，因此单一种类的疗法具有很大的局限性[3]。

    虫草属(Cordyceps)是一类寄生于节肢动物的真菌，虫草通过调节寄主的生命周期来逃逸寄主免疫系统的监视，从而达到生存和繁殖的目的[4]。目前针对冬虫夏草(Cordyceps sinensis)和蛹虫草(Cordyceps militaris)的研究最为广泛。冬虫夏草因其特殊的生命周期而得名，其常被用作传统中药并发挥多种药理活性[5]。蛹虫草由子实体和菌核两部分组成，其子实体中含有各种活性成分，包括虫草素、腺苷、虫草多糖等[6]。虫草素又称 3'-脱氧腺苷，是一种由腺嘌呤和脱氧戊糖组成的腺苷衍生物。虫草素由Cunningham 等[7]首次从蛹虫草中分离得到，是第一个从真菌中分离的核苷类抗生素。在传统工艺中，虫草素主要从天然的蛹虫草中提取，产量、纯度较低。随着提取技术的提升，目前虫草素的主要合成方法包括化学合成、微生物发酵、体外合成和生物合成。由于合成生物学的广泛应用，虫草素的生物合成途径得到阐明，促进了虫草素的大规模生产和商业化[8]。虽然虫草素最早被用作肿瘤化疗药物，但是虫草素的抗肿瘤机制尚未完全清楚，其诱导的信号通路机制有待进一步研究[9]。

    腺苷是一种信号分子，由能量消耗过程中 ATP 降解产生，其浓度的改变会对脉管系统、免疫逃逸和肿瘤生长产生深远的影响[10]。腺苷通过其受体抑制 NK 细胞、DC 细胞等发挥功能，同时增强免疫抑制细胞的活性，参与肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)免疫耐受的形成。同时，腺苷作用于血管内皮细胞及基质细胞，促进 TME 新生血管的形成，为肿瘤转移提供必要条件[11]。腺苷通路的组成主要包括参与 TME 中腺苷生成和信号传导的胞外核苷酸酶(CD39 和 CD73)和腺苷受体(A1R、A2AR、A2BR和 A3R)[12]。目前，针对该通路的抗肿瘤药物正在作为单一药物进行研究，并且以与抗 PD-1 或抗 PD-L1 疗法联合的治疗策略进行临床试验(NCT02503774、NCT02740985)。腺苷类似物包括修饰的腺嘌呤和腺苷的核糖环，与腺苷相比，腺苷类似物有时具有更高的生物活性和受体亲和选择性[13] ......