孙丽平，苗庆芳

    ·综述·

    以TROP2为靶点的抗体偶联药物相关研究进展

    孙丽平，苗庆芳

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室/肿瘤室

    滋养层细胞表面抗原 2(trophoblast cell surface antigen 2，TROP2)是一种 I 型跨膜细胞表面糖蛋白，最初被认为是滋养层细胞的表面标志物，但后来发现它在许多实体肿瘤中表达量增加，而在正常组织中表达量较少，这样的表达差异使 TROP2 成为肿瘤治疗的潜在靶标。2020 年 4 月首个靶向 TROP2 抗体药物偶联物(ADC)IMMU-132 成功获批上市，使得 TROP2 成为肿瘤靶向治疗的明星靶标，并引发了以其为靶点的 ADC 研发热潮。目前，已有多个以 TROP2 为靶点的新型 ADC 药物进入临床研究阶段。本文将针对 TROP2 的结构和功能、在实体瘤中的表达以及 TROP2 靶向 ADC 药物的最新研究进展进行综述。

    1 TROP2 的结构和功能

    TROP2 又名肿瘤相关钙信号转导子 2(tumor-associated calcium signal transducer 2，TACSTD-2)，是由2 基因编码的一种 I 型跨膜细胞表面糖蛋白[1]。TROP2 分子由 323 个氨基酸组成，分子量为 36 kD，根据不同氨基酸所在位置和功能分为疏水前导肽(第 1 ～ 26 位氨基酸)、胞外区(第 27 ～ 274 位氨基酸)、跨膜区(第275 ～ 297 位氨基酸)和细胞质尾部(第 298 ～ 323 位氨基酸)[2]。TROP2 蛋白的 N 端是一个胞外区(ECD)，它通过与胞内区(ICD)相连的单向跨膜螺旋(TM)固定在细胞膜上。TROP2-ICD 结合序列磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)高度保守，在 TROP2 信号传导中起调节作用。TROP2-ICD 除 PIP2 结合基序外，还包含一个保守的丝氨酸(S303)磷酸化位点，其磷酸化状态影响细胞周期进程[2]。研究发现，TROP2 在不同肿瘤细胞的增殖和迁移中发挥着重要作用：其可能通过激活磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶 B(PI3K/Akt)信号通路促进骨肉瘤细胞和胆囊癌细胞的增殖和迁移[3-4]；另外，TROP2 可能通过 EGFR/Akt 和 DSG2/PG/β-catenin 途径降低桥粒芯糖蛋白 2(desmoglein 2，Dsg2)的表达，促进胃癌细胞的侵袭和迁移[5] ......