张鸿瑞 高 颖,2 赖新星,2 高永红 曹克刚,2 许颖智,2 薛冰洁,2 李丹溪,2 刘珍洪,2

    (1 北京中医药大学东直门医院,北京,100700; 2 北京中医药大学中医脑病研究院,北京,100700)

    中风是世界第二大致死疾病,亦是我国成人致死的首要原因,中风带来的负担日益加重[1]。其中,缺血性中风(Ischemic Stroke,IS)占70%以上。脑组织缺血后诱发能量衰竭、细胞内钙超载、兴奋性毒性、神经炎症、血脑屏障损伤、氧化应激等一系列复杂的级联损伤,最终导致细胞程序性凋亡和脑组织永久性坏死[2]。其中Ca2+稳态破坏(Ca2+内流所致钙超载)发生较早,是脑缺血后级联损伤的上游关键环节,与兴奋性毒性和神经炎症等病理事件串扰互作[3-5]。既往N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic Acid,NMDA)和α-氨基-3羧基-5-甲基-4-异口恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic Acid,AMPA)谷氨酸受体被认为是中风后神经元Ca2+内流的主要受体,大量神经保护剂的研发以NMDA和AMPA受体为靶标。然而NMDA和AMPA拮抗剂的临床试验均因治疗窗口窄和不良反应而未能显示出预期的效果[6]。近年来,诱导Ca2+内流的非谷氨酸机制越来越受到关注。其中钙通道瞬时受体电位香草酸亚型1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1,TRPV1)不仅参与中风后钙稳态,而且对兴奋性毒性、神经炎症等病理过程发挥重要调控作用,成为神经保护药物研发的新兴靶标[7]。TRPV1属于瞬时受体电位通道(Transient Receptor Potential,TRP)家族,1997年由诺尔贝生理学或医学奖获得者David Julius教授从大鼠背根神经节(Dorsal Root Ganglia,DRG)中发现并克隆。TRPV1可被外源性物质如辣椒素、大麻素等激活,也可被热刺激(>43 ℃)、H+(pH1 TRPV1的结构及分布

    1.1 结构 TRP家族是一类位于细胞膜上的非选择性阳离子通道,首个TRP通道由COSENS和MANNING[9]在果蝇中发现。TRP通道在哺乳动物中共有28个成员,根据氨基酸序列的同源性分为TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPML及TRPP 6个亚群[10]。TRP通道均由4个相同或相似的亚基组成,每个亚基中跨膜结构域S1～S4组成传感区,S5与S6之间有供离子通过的孔道环,位于细胞内的N端与C端,在不同的亚群中存在结构差异[10] ......