杨润瑞 王 勇,2 段柳剑 柯尊丽

    (1 贵州中医药大学,贵阳,550000; 2 中国科学院分子植物科学卓越创新中心中国科学院合成生物学重点实验室,上海,200000)

    肝癌是由多种因素引起的消化系统内的恶性肿瘤之一。流行病学表明,中国的肝癌发病率位居世界之首[1]。而临床的治疗手段并不能很好地改善肝癌患者的预后,且多伴有严重的不良反应[2-4]。故临床亟须寻找肝癌发展过程中的深层次作用机制和更为有效的治疗手段。

    细胞焦亡是一种新发现的程序性细胞死亡方式,在肿瘤类疾病中发挥着关键作用[5]。中医药作为我国的传统医疗手段,对肝癌的发生发展有着独特的认知。且中药有多成分、多靶点的特性,对肝癌发展的各个阶段均有较好的治疗作用。有研究表明,中医药通过调节细胞焦亡过程影响肝病患者的痰瘀程度和预后[6]。故本文拟基于对细胞焦亡的分子机制及其在肝癌发病机制中的作用进行分析,探讨中医药调节细胞焦亡在肝癌发展过程中的作用,以期为临床提供新的治疗思路。

    1 细胞焦亡的发生机制

    细胞焦亡过程多由经典的胱天蛋白酶(Caspase-1)依赖型与非经典的Caspase-1依赖型2种分子途径调控。见图1。其中以经典的Caspase-1依赖型较为多见,这一途径以核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3,NLRP3)炎症小体的激活为主。当外界刺激因子被细胞膜、细胞质上的识别受体识别后会刺激NLRP3、黑色素瘤缺乏因子-2(Absent in Melanoma 2,AIM2)等焦亡相关蛋白的激活。随后继续募集凋亡相关斑点样蛋白(Apoptosis-associated Speck-like Protein Containing Caspase Recruitment Domains,ASC)和Caspase-1进行拼接,形成具有生物学活性的NLRP3炎症小体并促进白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、IL-18的成熟和分泌[7-8]。Caspase-1也会将GSDM切割释放GSDM-N结构域,该结构域可在细胞膜上打孔,导致细胞质肿胀、膜破裂等特征性形态变化[9]。而非经典的Caspase-1依赖型相对简单,一部分是由脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)刺激ASC后致使Caspase-4/5/11激活并切割GSDM完成[10]。此外,Caspase-4/5/11会刺激泛连接通道蛋白1(Pannexin-1)进而诱导细胞膜上P2X7R的激活使细胞膜上形成微孔[11] ......