刘 沛，金 辉

    1.大连市第三人民医院，辽宁大连 116033；2.大连市儿童医院，辽宁大连 116001

    真菌感染是临床上较顽固的一类疾病，其一般分为两类：浅部感染和深部感染，后者主要侵犯深部组织和内脏器官，病情严重，病死率高。近年来，随着长期大剂量广谱抗生素、激素、免疫抑制剂和抗癌抗生素的广泛使用，深部真菌已经成为医院感染的第2~4位最常见的病原体[1]。

    两性霉素B，又名庐山霉素，是从链丝菌培养液中提取的多烯类抗生素[2]。其抗菌谱广，对所有的真菌几乎都有抗菌活性，对多数真菌的最低抑菌浓度(MIC)为0.02~1.00 mg/L。临床主要治疗深部真菌感染，疗效确切，自1958年批准上市迄今已使用近半个世纪，但其耐药菌株仍很少见。然而，尽管两性霉素B抗真菌谱广、活性强，但临床应用的最大问题是其严重的毒副作用，尤其是肾毒性，长期使用还会导致肾及循环系统损害，表现为蛋白尿、氮质血症、低血钾、贫血等，故极大地限制了它的应用[3]。为减少其毒副作用，近年来开发了一些新剂型，通过改变两性霉素B在体内的代谢和分布，从而减小其毒副作用。如两性霉素B脂质体、磷脂复合物、胆固醇复合物等，这些新型制剂在增大两性霉素B血药浓度、减慢代谢、降低毒性方面取得了一定效果，显示了良好的应用前景。本文就两性霉素B的作用机制，临床应用及其新制剂的开发及应用进行回顾和综述。

    1 两性霉素B的作用机制

    两性霉素B的作用机制一般可用Dekuijff&Demel的两性霉素-甾醇类复合体模型来解释，即8分子两性霉素B与真菌细胞膜的麦角甾醇结合，构成的小圆孔连成两列，形成贯通细胞膜的管状小孔。K+、核苷酸和氨基酸等细胞内重要物质外漏，无用物质或对其有毒物内渗，从而使得真菌生命力下降甚至死亡。其毒副作用则是由于两性霉素B与某些哺乳动物细胞膜上的胆固醇相结合，破坏了动物细胞的细胞膜所致[3]。陈裕充等[4]对此作出了详细阐述。他们认为两性霉素B与细胞膜上的固醇主要存在两种相互作用力：固醇的3位羟基与两性霉素B18位羧基之间的氢键及两性霉素B与固醇分子之间强的范德华作用力。且后者在决定两性霉素B与麦角固醇抑或胆固醇间的特异性中起着更为重要的作用。同时，他们还提出两性霉素B与膜上固醇分子的相互作用结果，不但使膜的通透性增高，引起细胞代谢紊乱，而且其还与两性霉素B的氧化作用有关。Brajtburg J等发现两性霉素B破坏细胞的能力可被胞外抗氧剂过氧化氢酶、低氧状态等所抑制[5-6]，而Cybulska B等发现胞外前氧化剂等的存在能提高两性霉素B杀灭白念珠菌及原生质体的能力[7-8] ......