苏 丹 张婷婷 王李杰 李 娟 白 莉

    解放军总医院肿瘤内科，北京 100853

    胃癌在全世界的发病率都很高。我国胃癌男女人口调整死亡率分别是欧美发达国家的4.2～7.9倍和3.8～8.0倍[1]。目前唯一治愈胃癌的方法是根治性切除术，但即使有机会进行手术，大部分患者还是在术后局部复发或者远处转移。在这些患者中，虽然有很多新的化疗药物出现，可反应率始终有限。最近不断有研究表明这些新型的化疗药物虽然一定程度增加治疗反应率，但对于整体生存率并无明显作用，有些甚至出现严重毒副作用。因此，需要研究对恶性肿瘤更加有效的治疗药物来改变目前低生存率的状态。

    浸润和转移是胃癌治疗失败主要原因，而浸润和转移主要通过血管及淋巴管。靶向治疗是指根据肿瘤发生发展的分子生物学特性，利用肿瘤细胞和正常细胞分子生物学上的差异，使用针对细胞受体、关健基因和调控分子为靶点的抗肿瘤治疗。自从1971年Folkman[2]提出血管生成与肿瘤生长有关的假说之后，肿瘤血管生成作为一个重要的靶点被广泛地研究。Folkman指出当肿瘤体积超过2 mm3时，肿瘤无独立血供，肿瘤细胞分泌多种因子促进血管生成，使得肿瘤发生浸润和转移。2004年，基于Ⅲ期临床试验显示出生存获益，FDA批准抗血管生成药物贝伐单抗联合5-FU为基础的化疗治疗晚期结直肠癌[3]。但可惜的是，贝伐单抗在胃癌方面临床研究的开展远不及在结直肠癌、头颈部癌或肺癌。然而最近两年，从进行靶向治疗加或不加化疗药物的小型Ⅰ/Ⅱ期临床试验所得出的初步结果显示，胃癌的靶向治疗有着很大的发展前景。

    1 胃癌抗血管靶向治疗药物研究进展

    1.1 血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的应用进展

    Hanahan等[4]提出的“血管形成的开关平衡假说”认为，生长因子的浓度上升或抑制因子的浓度下降使开关处于开放状态，导致血管形成。因此在肿瘤的发生发展中，这些促血管生成因子起着非常关键的作用。尽管已经发现的促血管生成因子为数众多，但VEGF是肿瘤血管生成中的主要调控因子。其中大量胃癌临床前和临床研究结果表明，VEGF的过表达可以导致血管生成，促使胃癌细胞的生长与转移。VEGF在肿瘤血管生成中重要性的确定，以及VEGF和内皮细胞的遗传学稳定性，极大地促进了抗血管生成药物的研发。

    在众多抑制VEGF信号通路的研究中，有两种不同的方法已经达到临床开发。第一是单克隆抗体，直接针对VEGF本身(如贝伐单抗，bevacizumab)或者针对VEGF受体外功能区 (如IMC-1C11)；第二是包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在内的、直接作用于血管生成的有关受体 ......