王晓良 崔东红 粟幼嵩

    上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030

    精神分裂症是一种非常严重的慢性精神疾病，具有感知、思维、情感、行为等多方面异常的障碍，以精神活动与环境之间不协调为特征，在人群中具有很高的发生率，大约为1%。由于神经病理学知识上的缺乏及伦理道德等因素的影响，到现在为止人们对其还没有完全了解。随着动物模型在该领域的兴起与发展，对这种疾病的认识开始有了长足的进步。本文从神经发育模型、药理模型、转基因模型及基因环境交互作用模型多方面来综述动物模型在精神分裂症研究中的应用与进展。

    1 神经发育模型

    1.1 对新生动物的脑部损伤

    这类模型主要是用一系列方法损毁新生鼠、猴某些特殊脑区，如前额皮质、海马、杏仁核。因这些脑区在大脑认知、情感中起重要作用，所以对这些区域的破坏在某种程度上模拟了精神分裂症的表现。早期研究最多的是新生大鼠腹侧海马损伤模型，破坏了海马参与的广泛皮质和皮质下的神经环路而出现精神分裂症样表现，目前这种模型相当成熟。当前发展较快的为新生大鼠基底外侧杏仁核兴奋毒性损伤模型，这种模型大鼠的运动增多、听觉惊刺激的反应增加、惊跳反射刺激前脉冲抑制(PPI)缺陷及持续的潜伏抑制(LI)异常，空间学习能力和记忆等认知能力下降，表明在神经发育阶段杏仁核的损伤会导致精神分裂症的发生[1]。该模型的变化集中在杏仁核-前额皮质-伏隔核环路且与多巴胺能系统关系密切，对精神分裂症的研究有重要的意义。另外用神经生长因子(NGF)诱导的新生鼠前额皮质损伤动物模型与精神病患者的表现很类似，该模型的显著优点是它的症状可持续存在，便于稳定持续地观察[2]。因此这可作为一种研究精神分裂症的有效动物模型。

    1.2 隔离饲养与母婴分养模型

    隔离饲养是一种早期社会隔离手段，隔离饲养的鼠成年后出现PPI障碍，并有种系差异特异性。有研究显示，抗精神病药物雷氯必利可逆转PPI缺陷，分子生物学研究提示，PPI缺陷与大鼠前额皮质单胺类递质表达改变及GAT-1 表达及伏隔核的蛋白表达改变相关[3]。

    母婴分离模型是精神分裂症神经发育理论最新发展的模型。母婴隔离引起子代对多巴胺兴奋剂的敏感性增强而对多巴胺拮抗剂的敏感性减弱，成年后出现一系列的类似于精神病的症状，如PPI混乱和潜伏抑制损害。母婴隔离模型假设认为，隔离刺激诱发肾上腺皮质酮水平升高而激发神经退行性改变。最近De等[4]的研究支持了这一假设，也支持了神经退化假说。

    1.3 产科风险因素 ......