张 倩 朱余兵

    南京医科大学附属南京医院 南京市第一医院药学部，江苏南京 210006

    瑞格列奈是一种新型的胰岛素促泌剂，早在1997年即被美国FDA批准用于临床，其通过抑制胰岛β细胞膜上的ATP依赖性的K+(KATP)通道，导致细胞膜去极化，促进Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加，刺激胰岛素的释放[1]。瑞格列奈的临床推荐剂量一般为0.5～4 mg，但患者之间的用药差异性很大，这除了与患者的β细胞功能以及胰岛素抵抗程度相关以外，还需考虑遗传多态性所致药效学差异。深入探讨瑞格列奈药效的可能影响因素，有助于了解格列奈类药物的作用机制，以及为临床用药方案提供依据，减少不良反应发生，从而促进临床合理用药。

    1 瑞格列奈的药理学作用机制

    胰岛素促泌剂是磺脲药物受体(SUR)的配体，SUR是胰岛β细胞上的的受体-效应器系统，由配体结合亚单位(SUR1)和成孔的K通道亚单位(Kir6.2)构成。Kir6.2在细胞膜形成钾离子通道，SUR1则是通道发挥功能所必需的[2]。瑞格列奈就是通过与SUR受体结合发挥作用，产生促胰岛素分泌作用。

    1.1 瑞格列奈与SUR1受体相互作用

    促胰岛素分泌的配体 (如磺脲类或者格列奈类药物)和SUR1蛋白发挥相互作用而导致KATP通道关闭，细胞膜去极化，细胞外钙离子通过L-型电压依赖型钙通道进入细胞内，细胞内游离Ca2+离子浓度升高，促进含胰岛素的分泌颗粒的胞吐作用。瑞格列奈在体内和体外均是通过阻断胰岛β细胞的KATP通道发挥类似磺脲类药物的活性，瑞格列奈S-异构体的羧基和氨基可与SUR1两个位点结合。研究证实，瑞格列奈对SUR1受体上的磺脲类结合位点呈竞争性结合，并且能够快速解离，呈现“快开快闭”的形式[3]。这可能是瑞格列奈等格列奈类药物与磺脲类药物药效学差异的可能原因之一。

    1.2 瑞格列奈与β细胞KATP通道的相互作用

    瑞格列奈等药物配体与SUR1结合后，β细胞刺激分泌偶联蛋白，并且引起KATP通道的关闭(Kir6.2通道)，减少K+内流使细胞膜去极化。通过膜片钳技术测定KATP通道的活动表明：瑞格列奈关闭KATP通道的作用强度和格列美脲相似，强于其他磺脲类药物[4]。提示其促胰岛素分泌作用较磺脲类药物短，呈现“快开快闭”的特性。且瑞格列奈不会在其对β细胞K+通道的作用之外独立地刺激胰岛素的释放 (磺脲类药物具有不依赖KATP通道的促胰岛素分泌作用)，也不会阻止胰岛素的生物合成。

    2 瑞格列奈的药动学机制 ......