李晓阳 颜才华 马一杰 陈小兵 罗素霞

    郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院内科，河南郑州 450008

    结直肠癌是全世界癌症死亡的主要原因之一，它的发生由一系列遗传学及表观遗传学方面的改变使正常的上皮组织发展为浸润性癌的过程。这个过程首次在Fearon和Vogelstein设计的典型的腺瘤癌症发展模型中被提出[1]。该模型的提出，使我们对结直肠癌分子发病机制的认识大幅提高，目前认为结直肠癌的发生涉及多种分子通路，包括基因突变和表观遗传学改变[2]。过去十年，关于肿瘤表观遗传学的研究已取得了重大的进步，特别是DNA异常甲基化方面。对结直肠癌表观遗传学进行研究，可进一步揭示结直肠癌的发病机制，为结直肠癌临床诊断、治疗和预后评价提供重要生物学标志。

    1 表观遗传学简介

    表观遗传学是指不涉及DNA序列改变的情况下，基因的表达与功能发生改变并产生可遗传的表型。基因表达的表观遗传学调控发生于正常的组织，在胚胎发育、基因印记和组织分化中发挥重要作用[3]。异常的表观遗传学改变最早于1982年在结直肠癌中发现，从此开启了对表观遗传学研究的热潮，包括调控正常组织和癌组织中基因表达的一系列复杂的表观遗传调节机制[4]。表观遗传学修饰很大程度上影响着核染色质凝固状态，决定了DNA能否正常表达蛋白质，调控着基因转录。“开放”的染色质状态可进行基因转录，相反，浓缩或者“关闭”的染色质状态阻止基因转录[3]。目前在肿瘤形成中发挥重要作用的表观遗传学机制有以下几方面：①CpG岛区域胞嘧啶的DNA甲基化；②组蛋白转录后修饰；③siRNA和miRNA；④核小体定位[3]。在这篇综述里将重点介绍DNA甲基化，因为它在结直肠癌表观遗传学调控机制中研究的最为广泛。

    2 DNA甲基化及其在大肠癌发病机制中的作用

    2.1 DNA甲基化

    DNA甲基化是由DNA甲基转移酶(DNMT)催化S腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，将胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶的反应[5]。通常，最易被DNMT作用的是CG二核苷酸序列，即CpG。正常哺乳动物细胞的大多数CpG序列存在甲基化，非甲基化CpG序列仅存在DNA的CpG岛区域。CpG岛通常被定义为GC含量大于50%，长度大于200～500个碱基的一段序列，并且观测到的CpG比例较预测的比例高0.6[6]。60%～70%的基因启动子区域含有CpG岛，并且处于非甲基化状态，在肿瘤中，他们发生异常甲基化。启动子区域CpG岛的甲基化与转录沉默有关，发生在基因启动子区域以外CpG位点的甲基化称为基因体甲基化 ......