司瑞瑞 吴育锋 孙奋勇

    [摘要] ATP结合盒(ABC)转运蛋白超家族利用水解ATP的能量将药物泵出细胞外，其功能和表达的改变参与了几乎所有肿瘤多药耐药的形成。研究通过作用于跨膜转运蛋白而逆转肿瘤多药耐药已经成为目前的热点，虽然一系列临床实验的失败使逆转耐药的研究遇到了挫折，但是研究仍在推进。在此基础上，本文主要论述了以ABC转运蛋白为代表的跨膜转运蛋白在肿瘤多药耐药及逆转耐药方面的研究进展，并展望未来研究的方向。

    [关键词] ABC转运蛋白；肿瘤；多药耐药；逆转耐药

    [中图分类号] R92 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2015)02(c)-0150-06

    在对抗肿瘤的过程中，作为主要治疗手段之一的化疗，由于多药耐药现象(multi-drug resistance，MDR)的出现影响了肿瘤化疗的效果[1]。ATP结合盒(ATP-binding cassette，ABC)转运蛋白超家族成员利用ATP水解的能量跨膜转运各种底物，包括肽、脂质和抗癌药物，几乎参与了所有肿瘤的化疗耐药形成过程。人们已付出大量努力来明确这些蛋白的结构和功能[2-5]，以探索可拮抗其作用并克服MDR(既具有临床特异性又具有高亲和力)的抑制剂。虽然前三代拮抗剂由于不同的原因而失败了，但研究仍在推进。本文通过对ABC转运蛋白及逆转临床耐药的新方法进行系统评价，讨论出现的问题和取得的经验，对临床治疗工作和未来应用前景有重要的指导意义。

    1 ABC转运蛋白概述

    人类基因组包含48个ABC转运蛋白基因，它们在序列同源性和结构域相似性的基础上可进一步分为七个不同的亚家族(ABCA～ABCG)。典型的ABC转运蛋白由两个高度疏水的跨膜区(transmembrane domain，TMD)和两个核苷酸结合区(nucleotide-binding domain，NBD)组成，少数ABC转运蛋白只有一个NBD和一个TMD组成(半转运蛋白)，比如ABCG2(breast cancer resistance protein，BCRP)，被称为半转运蛋白，通过形成二聚体来发挥功能[6-7]。目前研究最多的是P-糖蛋白(P-gp，ABCB1)、多药耐药性蛋白(MRP1，ABCC1；MRP2，ABCC2)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP，ABCG2)。

    1.1 P-gp

    P-gp的检测和分离最初是由Juliano等[8]于1976年在具有MDR表型的中国仓鼠卵巢癌细胞中发现的 ......