孙 涛 杨蒙蒙 朱宝义 张 琰▲

    1.第四军医大学唐都医院药学部，陕西西安 710038；2.第四军医大学唐都医院眼科，陕西西安 710038

    活性氧(ROS)是细胞中调控许多生理和病理过程的重要分子。ROS 涉及正常细胞功能和疾病发展的机制， 消除ROS 的策略必须考虑到它们对器官正常功能的关键性影响。 然而，过量的产生ROS 涉及到很多疾病。动物模型和临床研究均证实血管壁中过量产生的ROS 与动脉粥样硬化、心衰、高血压和斑块的稳定性密切相关[1]。 一般而言，有两种清除自由基的方式：①给予抗氧化剂或刺激内源性抗氧化系统消除自由基； ②通过抑制产生ROS 的酶干扰氧化应急激的发生。 第一种方式已被广泛用于基础和临床研究，然而却没有获得预期的对心血管系统的保护作用；而后一种方式被认为可提高血管功能，但需进一步明确潜在的机制和氧化应激的本质。

    1 氧化应激的损伤作用

    ROS 对心血管系统的病理作用源于其对血管细胞功能的影响，及其可消除某些血管保护性成分。 内皮释放的舒张因子(EDRF)和超氧阴离子(O2-·)之间的相互作用发生非常迅速，这使得一氧化氮(NO)没有机会发挥生物作用。目前认为这种相互作用是内皮功能异常的最常见机制，该机制使血管内皮细胞不能为血管壁提供血管保护性因子[2-3]。ROS 对血管平滑肌细胞和纤维母细胞的直接作用在心血管疾病的早期阶段也发挥重要作用。 一些ROS 对血管可发挥直接调节作用，另一些ROS 通过对蛋白、脂质和DNA 的毒性氧化而发挥调节作用。 过量产生的ROS 导致血管再生和细胞增殖，同时激活大量的前炎症基因[4]。此外，ROS 也在关键的信号通路中发挥作用。 在生理浓度时ROS 激活受体酪氨酸激酶和转录因子诱导抗氧化基因的表达，伴随着其他氧化还原敏感性转录因子的活化，影响细胞和组织的功能[5]。

    2 抗氧化维生素缺乏临床有效性

    离体和动物研究均证明维生素E、维生素C 和维生素A 具有抗氧化活性[6-7]，同时考虑到ROS 在心血管系统疾病中的作用。 因此，引入抗氧化维生素用于血管药理学研究是合理的。 然而，随机临床研究所得数据却具有争议性。糖尿病、高胆脂醇血症、高同型半胱氨酸血症患者和吸烟者给予抗氧化剂可以改善血流介导的舒张(FMD)和血管内皮功能异常[8]。但是，进一步研究显示单一消除ROS 不能有效地阻止心血管疾病的病理过程[9]。 多中心临床研究没有证实维生素E 在动脉粥样硬化病理过程或主要心血管事件中的保护作用。 事实上，Meta 分析揭示给予维生素E 的剂量超过400 IU/d 可能增加心血管疾病患者的死亡风险[10] ......