尹竺晟 戈 伟

    武汉大学人民医院肿瘤科，湖北武汉 430060

    胃癌是导致世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一[1]。 《2012 全球癌症统计》显示，在世界范围内，胃癌已成为男性的第四大癌症(每年新发病例约63.1 万例)、女性的第五大癌症(每年新发病例约32 万例)。胃癌的主要治疗手段包括手术、放疗和化疗。 尽管综合治疗可能完全治愈胃癌早期患者，但多数的患者诊断时已处于晚期。 免疫治疗是一种新兴的治疗手段，它是利用细胞免疫、肿瘤疫苗或肿瘤抗体激活人体自身的免疫系统来治疗肿瘤。 2011 年的诺贝尔医学奖授予从事肿瘤免疫治疗相关的3 位科学家，预示了免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的广阔前景。

    1 抗肿瘤免疫反应

    理论上，机体免疫系统可以通过“免疫监视作用”来识别并清除恶性肿瘤，进而抑制肿瘤的发生发展[2]。但免疫系统和肿瘤细胞之间的相互关系十分复杂。“肿瘤免疫编辑”假说认为免疫系统在肿瘤发生发展中起双重作用，免疫系统既有抗肿瘤功能，又能协助肿瘤细胞从免疫监视中逃逸。“肿瘤免疫编辑”的过程可分为3 个主要的动态阶段：免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸[3]。

    免疫清除阶段是指固有免疫和适应性免疫识别并清除生长初期的肿瘤细胞。固有免疫系统中，NK 细胞、NKT 细胞和γδT 细胞释放γ 干扰素，诱导巨噬细胞经典活化并激活粒细胞而消灭肿瘤细胞。树突状细胞(DC)将死亡的肿瘤细胞递呈给CD4+、CD8+T 细胞，若这个过程成功，则阻止了其发展成为临床可见的肿瘤。 若免疫系统没有完全清除所有的肿瘤细胞，一些肿瘤细胞在清除阶段中幸存下来，则进入免疫相持阶段。 在免疫压力下，肿瘤细胞的生长和死亡达到了一定的平衡。 在这个时期中，因为肿瘤细胞的遗传的不稳定性，所以肿瘤细胞具有高度的可塑性，在免疫调控过程中可能发生突变而逃出免疫监视。 但是，在免疫平衡阶段中， 肿瘤细胞不一定会进入逃逸阶段，肿瘤细胞可能一直处于平衡状态，也可能被免疫系统完全清除或进入免疫逃逸阶段。免疫逃逸阶段是指经过免疫压力选择后的肿瘤细胞能够逃脱免疫系统的识别和杀伤并不断生长的阶段。多种免疫抑制因子和免疫抑制细胞改变肿瘤微环境， 抑制抗肿瘤免疫反应。例如，肿瘤细胞可以诱导和招募调节性T 细胞从而抑制T 细胞和抗原递呈细胞(APC)[4]。

    肿瘤抗原是在变化的，本来靶抗原表达很高，但是在免疫环境中，它的表达可能就降低了，或者抗原发生突变以后就无法识别了。我们需使免疫系统能够识别靶抗原和消除肿瘤细胞，肿瘤免疫治疗的发展需要我们更好地了解如何应对肿瘤细胞免疫逃逸的能力 ......