高 剑 王 涛 孙 杰 牟 杰徐州医学院 江苏省新药研究与临床药学重点实验室，江苏徐州 221004

    Actinonin与肽脱甲酰基酶作用模式的分子动力学模拟研究

    高剑王涛孙杰牟杰

    徐州医学院江苏省新药研究与临床药学重点实验室，江苏徐州221004

    目的 研究actinonin与脱甲酰基酶的相互作用模式，阐述基于actinonin进行特异性人肽脱甲酰基酶(HsPDF)抑制剂设计思路。 方法使用分子动力学模拟和MM/GBSA自由能计算等方法来研究各种肽脱甲酰基酶(PDF)与actinonin的相互作用模式，定量描述PDF关键残基与actinonin的结合自由能。结果 在与actinonin结合方面，HsPDF作为PDF1A的代表，与PDF1B和PDF2比较，存在3个明显差异：与HsPDF的motif 1相互作用较强，与motif 2较弱，而与PDF1B和PDF2的motif 1相互作用较弱，而与motif 2相互作用较强；与HsPDF的Leu131和Met145相互作用较强，而这些相互作用在PDF1B和PDF2是不存在的；与HsPDF的Trp207存在很强的结合自由能，而与PDF1B和PDF2在相同位置的残基相互作用较弱。结论利用分子动力学模拟的方法，研究actinonin与PDF的相互作用模式，阐述HsPDF与其他类型PDF在活性位点的差异，为基于actinonin的特异性HsPDF抑制剂的设计提出了思路。

    分子动力学模拟；肽脱甲酰基酶；Actinonin；抗肿瘤；抗菌

    肽脱甲酰基酶(peptide deformylase，PDF)是含铁金属蛋白酶，功能是脱去新生成的N-甲酰甲硫氨酸多肽的N-甲酰基，是蛋白质合成过程中必不可少的一种酶[1-2]。PDF有3种类型：PDF1、PDF2、PDF3，是无脱甲基化功能，其中PDF1又分为两个亚型，PDF1A(如HsPDF)和PDF1B(细菌PDF)[3-5]。原核细胞中的PDF已被当作极具潜力的抗菌靶标，且大量PDF抑制剂已经被报道[6-10]。然而肽脱甲酰基酶(PDF-like)也存在于真核细胞中，如寄生虫、植物、甚至哺乳动物的人类[4，11-12]。HsPDF分布于人的线粒体中，同样具有对底物多肽的脱甲基化的功能[13-16]，而这对于线粒体中DNA所编码蛋白的积聚和装配至关重要[17]。抑制HsPDF将降低线粒体的呼吸功能及相应的能量产生，最终导致细胞死亡[17]。最新研究也证实HsPDF在乳腺癌、结肠癌和肺癌中高表达，抑制HsPDF将明显降低癌细胞的增殖[18] ......