李玮 崔胜楠 周智辉 董昌虎

    [摘要] 蟾毒它灵是从蟾酥中提取的化合物，属于蟾蜍二烯酸内酯，它不仅有抗心律失常、强心、抗菌、局部麻醉、解热、利尿等作用，并且对许多实体肿瘤和非实体肿瘤也有很好的抑制作用。蟾毒它灵诱导肿瘤细胞凋亡的机制主要与线粒体途径、死亡受体途径及内质网应激有关，本文就蟾毒它灵诱导肿瘤细胞凋亡分子机制的研究现状进行综述。

    [关键词] 蟾毒它灵;肿瘤细胞;凋亡;分子机制;研究进展

    [中图分类号] R286.91? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1673-7210(2019)01(a)-0038-04

    近年来，中药治疗肿瘤的疗效已得到广泛认可，其可以改善生存质量，减少化疗药物引起的副作用，延长生存期等[1]。2015年的《中国药典》中记载蟾酥是一种传统毒性中草药，具有清热解毒、止痛、提神醒脑等作用[2]，是蟾蜍科中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍耳后腺及皮肤腺的干燥分泌物[3]，是目前在临床广泛应用的麝香保心丸、六神丸等主要成分之一，可用于治疗心力衰竭和心律失常等[4]，单用蟾酥或配合其他中药内服还可治疗肝癌、胃癌、肺癌、妇科肿瘤等疾病[5]。蟾酥中含有生物胺、蟾蜍二烯酸内酯、生物碱、类固醇、肽和蛋白质等化合物[6]，而蟾蜍二烯酸内酯有抗心律失常、强心、抗菌、局部麻醉、解热、利尿等作用，近年来研究发现该化合物具有显著的抑制肿瘤增殖的作用[7]。

    有研究者从蟾酥中提取了40多种化合物，包括华蟾毒它灵、蟾毒灵、远华蟾毒精、蟾毒它灵等[8]。蟾毒它灵(bufotalin)分子式为C26H36O6，属于蟾蜍二烯内酯，具有11-OH或16-OAC基团，可提高血清白蛋白结合率，使其半衰期延长，因此更有助于发挥抗肿瘤作用[9]。研究表明蟾毒它灵能有效抑制消化、呼吸、泌尿系统及妇科等实体肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡，但对非实体肿瘤如白血病等的相关研究较少[10-11]。现对蟾毒它灵诱导肝癌、乳腺癌、食管癌及成骨细胞瘤细胞凋亡的作用及机制报道如下：

    1 蟾毒它灵诱导肝癌细胞凋亡

    研究表明蟾毒它灵能通过磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路诱导肝癌细胞HepG2凋亡[12]，PI3K/AKT/mTOR通路促進细胞生长、存活、运动和蛋白质合成，并能促使肿瘤恶化[13]，磷酸化的AKT可调节Bcl-2、Mcl-1、Bax和半胱天冬酶(caspase)-9等影响凋亡的关键分子[14]。蟾毒它灵还能通过caspase-8激活、线粒体tBid增加、线粒体膜电位破坏以及细胞凋亡诱导因子(AIF)易位等使Hep3B细胞凋亡[15] ......