贺玲 张小燕 杨雅芝 李剑

    [摘要] 慢性粒细胞白血病是一种恶性骨髓增殖性疾病，随着酪氨酸激酶等化疗药物的使用，使其临床缓解率提高，但其耐药性高达15%并逐年上升。最近的研究发现，骨髓微环境(BM)中残留的白血病干细胞(LSCs)在慢性粒细胞白血病患者获得耐药中起着重要作用。LSCs会分泌某些特定的细胞因子，起着重塑BM及建立保护性“壁龛”的作用，其中微环境中细胞因子CCL3可招募Nestin+间充质干细胞(MSCs)组建保护性“壁龛”庇护LSCs;紧接着转化生长因子-β1使MSCs Nestin+转化为α-SMA+MSCs，成为成熟的“壁龛”保护LSCs。从而耐受化疗药物的杀伤，导致疾病复发。另一方面，骨髓微环境能够通过多种机制使LSCs的信号传导途径异常，表观遗传学改变及跨膜运输蛋白的活性增加，导致LSCs逃逸免疫系统的“监察”。本文就BM与LSCs介导的慢性粒细胞白血病耐药作一综述。

    [关键词] 慢性粒细胞白血病;白血病干细胞;骨髓微环境;耐药

    [中图分类号] R733.7? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1673-7210(2019)03(b)-0035-04

    慢性粒细胞白血病(CML)是由骨髓中的CD34+/CD38-/CD90-祖细胞功能失调引起的一种骨髓抑制性疾病[1]。通过使用酪氨酸激酶抑制剂，使CML患者完全细胞遗传缓解率达85%，但仍然有15%左右的患者会发生耐药，耐药已成为CML治疗失败的主要原因。目前研究主要集中从白血病干细胞(LSCs)上寻找原因，并认为LSCs导致治疗失败的机制有以下几种：如LSCs多药耐药机制、LSCs抗凋亡机制和备受关注的LSCs多亚克隆树枝状演化机制[2]。从以上的机制中寻找减少耐药的方法，至今未获得突破性进展。目前高度关注LSCs和微環境之间的关系，研究[3-5]提示LSCs通过躲藏于微环境中特定的“壁龛”逃避治疗，导致不能清除残留的LSCs，从而导致疾病复发。

    1 正常骨髓微环境

    近些年来，检测鉴定出了造血干细胞(hematopietic stem cells，HSCs)的各种功能性“壁龛”[5-7]，如：倍受学者们关注的静止性HSCs的保护性“壁龛”。骨髓微环境(BM)中的骨内膜小动脉周围分布大量静止性的HSCs，小动脉血管周细胞Nestin+间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是这种HSCs保护性“壁龛”的重要成员 ......