李怡佳 边艳超 李 硕 肖 瑞

    内蒙古医科大学内蒙古自治区分子病理重点实验室，内蒙古呼和浩特 010059

    男性不育是一种多因素病理状况，影响全球约75%的男性。阐明男性不育遗传机理的研究发现了许多关键途径。例如，在性分化减数分裂过程中，由于减数分裂过程的复杂性，大量基因被认为参与了减数分裂过程的调控。这一过程中存在的缺陷可能导致减数分裂失败、产生非整倍体配子和不育。非整倍体配子可以导致胚胎死亡或后代发育缺陷[1]。目前男性不育的临床治疗主要依靠辅助生殖技术，但其存在费用高、操作繁琐以及高多胎率等一系列亟待解决的问题。因此，研究男性不育的发病机制并针对病因给予治疗是今后的主要研究方向。本文对常见物理方法、化学方法、手术方法及基因敲除方法进行总结。

    1 物理方法

    1.1 热刺激

    哺乳动物中，睾丸温度低于体温的2～8℃是精子发生的前提条件[2]。睾丸温度异常升高使代谢加快，需氧量增加，破坏平衡的氧化稳态，致使精子损伤，导致不育。温度越高，加热时间越长，对生殖能力的损害越大。这种高温诱发的精子损伤是可逆的。已有多篇文献报道通过热刺激来建立不育模型，处理的方法有水浴加热、高温照射、红外线、激光等，考虑到可操控性及安全性，水浴加热最为常用。

    Hamilton 等[3]通过对公羊睾丸连续加热288 h 并持续9 周收集精液后，发现精子运动性、活力和质量运动性均降低。在第5 周时，缺陷精子的数量显著增加，具体表现在膜和顶体受损的精子百分比增加；完整的膜和顶体的精子百分比降低；完整的膜和受损的顶体精子百分比升高。Paul 等[4]发现公羊精子接受14 d或28 d 的热刺激后可观察到顶体和质膜损伤。但从第6 周开始，实验组的公羊精子与未受热刺激的公羊精子比较，差异无统计学意义(P >0.05)，提示精子的损伤程度与热刺激的时间和温度呈正相关，但在一定程度上是可逆的。这可能是因为热刺激后公羊睾丸中的抗氧化剂(HMOX1、GPX1 和GSTA)表达增强，氧化应激失衡导致的氧化稳态被破坏[3]，这种损伤会持续约1 个精子周期(47 d)。

    刘安娜等[5]收集了71 例高温环境男性工作者(厨师、电焊工、锅炉工)的精液进行对照研究，发现长期暴露于高温环境中，男性的精子密度、精子活率明显下降，精子畸形率明显升高，且暴露时间越长，症状越明显。持续高温导致睾丸内环境和生精微环境改变 ......