花 蕾 王榕林 苏海川

    空军军医大学唐都医院肿瘤科，陕西西安 710038

    2020 全球癌症统计数据显示，肺癌为全世界发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤[1]，肺癌中大约85%为非小细胞肺癌。肺癌早期症状不典型，确诊患者多已为中晚期，失去手术机会。目前同步放化疗一直是不可切除晚期非小细胞肺癌的首选治疗方法。但随着放疗和化疗技术的发展，并未明显改善晚期肺癌患者生存率。近年来随着对肿瘤免疫逃逸和免疫应答机制的揭示，使多种免疫治疗方法被提出，明显改善了肺癌患者的生存率[2]。但由于肿瘤的异质性和微环境的复杂性，单药治疗并不能取得良好的临床获益，还增加了耐药风险。当前多种治疗方法的联合使用，可以产生协同效果，增强疗效。联合治疗将是未来非小细胞肺癌的治疗方向。

    1 肺癌免疫微环境

    肺癌细胞和浸润性免疫细胞在内的基质细胞共同构成了肺癌微环境。肺癌的免疫微环境的改变，以细胞毒性CD8+T 细胞的失活为主要表现，这包括多种途径。未成熟的树突状细胞(dendritic cell，DCs)可以表达程序性细胞死亡蛋白1 配体1(programmed deathlligand 1，PD-L1)和PD-L2，直接抑制CD8+T 细胞[3]。骨髓源性抑制细胞是免疫抑制网络的重要组成部分，其通过产生血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和缺氧诱导因子1 等，为肿瘤的生长和转移及新血管生成创造了有利环境[4]。还可通过表达精氨酸酶1(arginase-1，ARG1)，参与抑制CD8+T 的细胞增殖[5]。肺癌中的巨噬细胞主要是M2 型，M2 型巨噬细胞可以促进肿瘤细胞的侵袭和增殖，导致非小细胞肺癌患者预后不良[6]。可见肺癌组织免疫微环境的改变，促进了肺癌的发生发展。但随着免疫治疗的开展，也开启了肺癌治疗的新时代。

    2 免疫检查点作用机理

    免疫检查点是在免疫细胞上表达，能够调控免疫激活程度的一些分子，在机体免疫反应中起着“刹车”作用。肿瘤细胞能够上调细胞表面免疫检查点的分子表达，肿瘤细胞利用免疫检查点途径逃避宿主免疫系统，抑制免疫细胞功能[7]。目前研究较为明确的是PD-1、PD-L1/PD-L2 和细胞毒性T 细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA4)。PD-1是一个诱导表达的蛋白，在活化的T 细胞表面表达水平上调。PD-L1 主要表达于肿瘤细胞表面，肿瘤微环境可诱导PD-L1 的表达，两者结合后 ......