李传朋 高 颖,2 高永红,2 蒋 萍 董兴鲁,2

    1.北京中医药大学东直门医院脑病科，北京 100700；2.北京中医药大学中医脑病研究院，北京 100700

    中风是目前造成患者致残率和致死率较高的主要原因之一。我国中风患病率为873.4/10 万，死亡率为149.49/10 万[1]。其主要类型为缺血性中风，研究发现在缺血性中风的病理过程中，即使血流恢复了，病情也并不能减轻，反而会进一步加重缺血半暗带的损伤，这个病理过程称之为“脑缺血再灌注损伤”，它是急性缺血性中风的核心病理环节，也是目前研究的热点问题[2]。在脑缺血再灌注中，缺血的组织在恢复血供后会使细胞内Ca2+含量明显增加，从而引起细胞损伤的现象称为钙超载。研究显示，细胞内钙超载是中风后脑缺血再灌注损伤的关键病理因素[3]，同时也是许多有害因素导致神经元死亡的共同通路[4]，但钙超载在脑缺血再灌注损伤的上下游病理机制仍需进一步梳理。因此，结合近年来国内外对缺血性中风脑缺血再灌注过程中钙超载机制的研究进行综述，以进一步阐明钙超载上下游的病理机制途径，以期为研发抗钙超载中风治疗的新药提供参考。

    1 介导钙超载的机制

    1.1 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体与钙超载

    NMDA 受体是一种Ca2+双重门控系统，大量分布在神经元突触后膜[5]。研究显示，缺血性中风后神经系统的损伤与NMDA 受体密切相关[6]，谷氨酸受体过度激活引起的神经元死亡是由细胞内钙浓度升高介导的。一方面，缺血性中风发生后，去极化引起的神经元和胶质细胞大量释放谷氨酸，这些谷氨酸大量聚集在神经细胞突触部位，与NMDA 受体结合，激活NMDA 受体，造成Ca2+通道打开，Ca2+大量涌入，导致神经细胞钙超载。有研究将嗜铬细胞瘤细胞暴露于谷氨酸，观察到细胞内Ca2+含量增加，使用药物抑制谷氨酸的释放可显著降低细胞内Ca2+含量，减少细胞死亡，证实了谷氨酸诱导细胞损伤的作用与Ca2+内流有关[7]。Park 等[8]在研究槲皮素治疗对谷氨酸诱导的神经细胞损伤中海马钙蛋白表达的调节作用时，发现谷氨酸兴奋毒性显著增加海马细胞内钙浓度，而槲皮素可以减轻钙超载。另一方面，NMDA 受体包括许多亚型，N-methyl-D-aspartate(NMDA)-R2A subunit(NR2A)与N-methyl-D-aspartate(NMDA)-R2B subunit(NR2B)是NMDA 受体介导Ca2+通道关闭与开放的两个最主要的亚基 ......