汤 翔 王景芝 刘 娜 陈德玉

    1.江苏大学附属医院肿瘤科，江苏镇江 212001；2.江苏省盐城市第一人民医院放疗科，江苏盐城 224001

    在肿瘤细胞中，蛋白翻译后修饰的研究越来越成熟，其与肿瘤微环境及肿瘤代谢等的关系正被一步步揭示[1-3]。磷酸化作为生物体内最常见、最广泛的修饰之一，其调节异常在某些疾病的发生中起重要作用。目前已知的可以发生磷酸化修饰的天然氨基酸共有9 种(包括组氨酸)，但是受限于组氨酸磷酸化的不稳定性和检测技术等原因，关于组氨酸磷酸化修饰的研究相对较少。Hindupur 等[4]最新的研究发现在肝癌的发生发展中，组氨酸激酶(non-metastatic clone 23rd，NEM)明显上调，磷酸赖氨酸磷酸组氨酸无机焦磷酸盐磷酸酶(phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphate ph-osphatase，LHPP)明显下调，二者的变化共同导致了肝癌细胞中组氨酸磷酸化水平的升高，并促进了肝癌的发生和发展。该研究表明了组氨酸磷酸化与肿瘤发生发展的关系，而在调控组蛋白磷酸化水平中发挥重要作用的LHPP，无疑是其中的关键。本文阐述了LHPP 的结构、功能及其与肿瘤的关系。

    1 LHPP 的生物学结构和功能

    1.1 生物学结构

    LHPP 是一类含卤酸脱卤酶样水解酶结构域基因家族成员，编码该蛋白的基因位于人类第10 号染色体(q26.3)上，包含3 个外显子和1 个82 bp 的非编码区，是一种分子量为13.7 kD 的蛋白，主要由3 个亮氨酸拉链结构域组成，酶活性位点在22 位的半胱氨酸残基，广泛表达于脑、肾、肝等组织中[5-7]。LHPP 最先由Lohmann 于1928 年在肌肉组织中首次发现，并由Seal[8]于1950 年在哺乳动物神经组织中发现。该酶的最适pH 值为7.6～7.8，可被半胱氨酸、谷胱甘肽等活化，而某些金属离子和对氯汞聚苯甲酸盐等可抑制其活性[9]。

    1.2 功能

    LHPP 可以介导组氨酸的去磷酸化从而发挥一系列的调节作用。LHPP 可使组氨酸去磷酸化，从而抑制以磷酸化组氨酸作为中间体的一系列酶的活性，包括核苷二磷酸激酶、磷酸甘油酸突变酶(phosphoglycerate mutase 1，PGAM1)、磷脂酶D(Phospholipases D，PLD)等相关酶的活性，但LHPP 直接作用于哪种底物有待进一步探究。有学者报道人体内存在着比无机焦磷酸盐更合适的底物 ......