王榕林 马珮翔 花 蕾 杨 成 郭永东 李俊强 苏海川

    空军军医大学唐都医院肿瘤科，陕西西安 710038

    铁死亡作为一种新型细胞死亡方式，其诱因主要包括细胞内异常的铁代谢、脂质代谢及谷胱甘肽代谢过程[1]。不同于凋亡自噬及坏死，铁死亡细胞线粒体体积变小，线粒体嵴减少及线粒体膜密度增高。肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte，TIL)是肿瘤免疫微环境的重要组成部分，其主要包括细胞毒性T 细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)，树突状(dendritic，DC)细胞，自然杀伤(natural killer，NK)细胞，调节性T(T regulatory，Treg)细胞，髓源性抑制细胞(myeloid derived suppressor cell，MDSC)，以及肿瘤相关巨噬(tumor-associated macrophage，TAM)细胞等细胞类型。既往研究发现，铁死亡参与调控TIL 的增殖、激活及耗竭等生命进程，进而调节肿瘤免疫微环境，影响免疫检查点抑制剂的疗效，最终参与肿瘤发生和进展[2]。为了进一步理解铁死亡对TIL 的调控作用，现对铁死亡发生机制及其在TIL 中的调节作用进行综述，期待能加深对肿瘤发病机制的理解，同时为增敏肿瘤免疫治疗提供新策略。

    1 铁死亡及其发生机制

    2003 年，一种新的化合物Erastin 被发现可以杀死Ras 基因突变的肿瘤细胞。2008 年，一种类似Erastin的化合物RSL3 可以诱导细胞发生铁代谢及氧化应激相关的死亡方式。2012 年，Valashedi 等[3]首次将这种铁依赖的细胞死亡方式命名为铁死亡。铁死亡的发生机制为胞内过载的铁离子通过芬顿反应生成过量羟基自由基。这些自由基通过过氧化细胞膜上的不饱和脂肪酸，引起细胞膜破裂，导致细胞死亡。同时，细胞自身通过利用谷胱甘肽还原脂质过氧化物来抵抗铁死亡。当胞内的谷氨酸-胱氨酸转运系统及氧化还原功能发生紊乱时，细胞容易发生铁死亡[4]。

    1.1 铁离子代谢影响铁死亡

    食物中的铁离子在近端小肠被吸收入血[5] ......