黄润芝 曹长青 李宇宁

    1.兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.兰州大学第一医院儿科，甘肃兰州 730000

    缺氧缺血性脑病是新生儿常见的神经系统病变之一，围生期窒息是其发病的主要原因[1]。在全球范围内，每年大约有120 万新生儿患者，是新生儿健康的重大威胁。新生儿缺氧缺血性脑病发病机制复杂，目前临床上尚无特异性治疗方法，部分患者疗效不佳，并且存在不良的临床结局，如脑瘫、癫痫、发育异常、认知功能障碍等，严重者甚至导致死亡[1]。因此，研究探索新生儿缺氧缺血性脑病发生及发展的具体机制，为该病的预防及临床治疗提供靶点显得十分重要。

    细胞焦亡是近年来提出的一种全新的细胞死亡机制，它与传统的细胞凋亡、细胞自噬性死亡及细胞坏死均不同[2]。20 世纪90 年代，科学家们首次在巨噬细胞中观察到了细胞焦亡的现象[3]，然而，由于技术的限制，人们对其机制了解并不清楚。近年来，在众多科学家们的努力下[4](我国邵峰教授在细胞焦亡领域做出了巨大贡献[5-7])，细胞焦亡的生物学过程逐渐被揭示：细胞焦亡是一种程序性细胞死亡，主要通过炎症小体介导多种含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)(主要是caspase-1)的激活，进而引起GSDM 家族蛋白，特别是GSDMD 的剪切和多聚化，剪切后的GSDM 蛋白会转位至细胞膜上，造成细胞穿孔，导致细胞的肿胀和死亡[2]。

    细胞焦亡是机体重要的应激及免疫调节过程，在感染性疾病[8]、代谢性疾病[9]、肿瘤[10]及神经系统疾病[11]中扮演重要角色。越来越多的证据表明细胞焦亡与新生儿缺氧缺血性脑病存在密切联系，本文主要围绕细胞焦亡与新生儿缺氧缺血性脑病的关系展开系统综述，以期为该病的临床治疗提供启示。

    1 细胞焦亡信号通路

    细胞焦亡现象最初由Brennan 和Cookson 发现，他们观察到伤寒沙门菌可以通过caspase-1 介导巨噬细胞死亡，该现象被命名为细胞焦亡[2]。细胞焦亡过程最显著的特点为细胞膜受损形成孔洞，细胞肿胀破裂，进而释放大量的炎症细胞因子。研究表明，焦亡过程中细胞膜孔洞的形成是由GSDM 家族蛋白介导的。当GSDM 家族成员被蛋白酶切割，释放N 端结构域后会转位至细胞膜，在胞膜上形成孔洞，导致细胞膜通透性改变、细胞肿胀和细胞死亡[2,12] ......