孙 烜 张坤英

    1.潍坊医学院，山东潍坊 261041；2.潍坊市人民医院肾内科，山东潍坊 261041

    钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)是一类功能强大的免疫抑制剂[1]，目前已投入广泛使用的有环孢素A(cyclosponne A，CsA)和他克莫司(Tacrolimus，FK506)，两者具有相似的作用机制、理化性质和治疗效果。在肾脏病领域，CNI 主要用于治疗肾病综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病所致肾损伤及肾移植术后预防排斥反应。随着CNI 的治疗效果得到广泛肯定，其不良反应也开始被临床专家所警惕[2-3]，较为常见的如厌食、恶心、呕吐、牙龈增生伴出血及疼痛、高血压等。而肾损伤则是CNI 较为严重的毒副作用之一[4-5]。为了能在临床实践中最大程度地发挥CNI 的效果并减轻其毒副作用，了解CNI 在肾损伤中的致病机制和防治策略，现就CNI 的作用机制、CNI所致肾损伤的临床表现、病理表现、作用机制、生物标志物及其治疗靶点等方面进行综述。

    1 CNI 作用机制

    钙调磷酸酶(calcineurin，CN)是一种Ca2+依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，广泛分布于机体各组织细胞中。其是Ca2+信号调节途径的限速酶，许多重要的生理功能和病理过程的调节均有其参与[6-7]。CN 是T 淋巴细胞活化过程中的关键酶，T 淋巴细胞-核因子(nuclear factor of activated T cells，NFATc)与被Ca2+激活后的CN 结合而被去磷酸化，被去磷酸化的NFATc暴露出其核定位序列并转移入细胞核内，调节白细胞介素(interleukin，IL)-2、IL-4、IL-10、IL-17、γ 干扰素和白细胞分化抗原CD40L、CD95L 等细胞因子基因的表达[7]。另外，CN 间接诱导B 淋巴细胞中核因子κ(nuclear factor-κB，NF-κB)轻链增强子的抑制因子IκB 降解，释放出有活性的NF-κB 与核内靶基因相结合 ......