徐建清 王 明 许水清 张晶晶 何 玥 吴玉梅

    首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院妇瘤科，北京 100006

    宫颈癌是女性第四大常见恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的主要原因之一。数据显示，我国宫颈癌新发病例近11 万，死亡病例近6 万，大多数患者就诊时已是中晚期[1]。目前，宫颈癌主要的治疗手段是放疗、手术、化疗及三者联合治疗。化疗作为继放疗及手术治疗后的第三大治疗手段，被应用于宫颈癌各个期别的治疗。紫杉醇与其他药物联合使用是治疗宫颈癌的一线化疗方案，然而，由于获得性耐药限制了该药物的临床应用，患者的5 年生存率降低20%～30%[2-4]。因此，需要彻底了解紫杉醇化疗耐药的分子机制，寻找调节紫杉醇化疗敏感性的关键作用靶点，对于改善宫颈癌患者的预后具有重要意义。紫杉醇耐药是一个多因素参与的复杂过程，包括ABC 转运体上调、微管系统的改变、非编码RNA 失调、多种信号通路参与、上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymeal thansition，EMT)、细胞的自噬及凋亡等。现就宫颈癌紫杉醇化疗耐药机制研究进展展开综述。

    1 紫杉醇的作用机制

    紫杉醇是一种微管稳定剂，通过与β-微管蛋白结合形成稳定的微管结构，从而阻滞细胞的有丝分裂，使细胞停留在G2/M 期，进而导致快速增殖的肿瘤细胞死亡[5]。但是，有丝分裂抑制并不是其唯一抗癌机制，紫杉醇还可以直接通过刺激巨噬细胞杀伤癌细胞来促进抗癌免疫反应，或间接通过分泌促炎症细胞因子来激活树突状细胞、自然杀伤细胞和肿瘤特异性T淋巴细胞[6]。研究表明，紫杉醇可能通过在癌细胞的多极纺锤体上引起染色体错聚，增加染色体不稳定性从而发挥其抗癌作用[7]。

    2 紫杉醇耐药机制

    2.1 ABC 转运体上调

    ABC 转运体是一类跨膜蛋白，在肿瘤细胞中参与抗癌药物的转运，其上调可导致化疗耐药。目前研究最多是P-糖蛋白，也被称为ABCB1，它是由MDR1基因编码，对紫杉醇等化疗药物有很高的亲和力，可将其泵出癌细胞外，从而降低细胞内的药物浓度导致肿瘤细胞耐药[8] ......