郭佳越 汤 燚 杨 银 张云智

    1.大理大学公共卫生学院，云南大理 671000；2.大理州第二人民医院门诊部，云南大理 671000

    阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为认知、情感、语言和记忆力的进行性损害，目前全球数千万人的生活质量和认知功能受其影响[1]。随着我国老龄人口的增加，AD 的患病率及死亡率逐年上升，已成为我国居民第5 位死亡原因[2]。未来30 年我国AD 患病人数将持续增加，到2050 年患病人数将超过3 000 万人，达到2020 年的2 倍[3]。AD 起病隐匿，初期症状往往不能及时引起重视，且长期以来AD 的诊断以排除性为主，大多数AD 患者于疾病后期才能确诊，错过了最佳的治疗时机。在过去的几十年里，AD 的研究取得了长足的进展，但确切病因尚不完全清楚，现有的治疗手段仅是缓解症状而无法逆转疾病的进程。深入探究AD 的发病机制是推动诊治和药物研发的前提。本文综述AD 的发病机制及相关进展，为AD 的预防和治疗提供新的思路。

    1 基因突变

    AD 作为一种与年龄紧密相关的神经退行性疾病，按照发病时间可分为早发型AD(early onset AD，EOAD)和晚发型AD(late onset AD，LOAD)。EOAD 通常在65 岁之前出现症状，而LOAD 常在65 岁之后出现症状[4]。两者在发病机制和遗传背景上有所不同。

    1.1 EOAD

    EOAD 与特定的基因突变有较强的关联性，这些突变主要发生在淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)、早老素1(presenilin-1，PSEN1)和早老素2(presenilin-2，PSEN2)基因[5]。这些基因的突变会导致β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)代谢异常，并促进Tau 蛋白的异常磷酸化与沉积，最终引起神经元损伤和认知功能下降。PSEN1 的突变在AD 研究中尤为关键，PSEN1 不仅是γ-分泌酶复合体的重要组成部分，而且已知的突变种类达300 多种，影响深远[6]。实验证明，敲除PSEN1 基因会显著降低Aβ 水平，这可能是该基因影响神经元功能和生存的一种机制[7]。PSEN1 基因突变的携带者几乎必然会发病，有些甚至在25 岁时就会出现症状。而PSEN2 基因突变由于具有不完全的外显率，对AD 的影响小于PSEN1 基因 ......