邢 源 于文娟 颜 娟

    1.河北北方学院附属第一医院药学部，河北张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院放射治疗科，河北张家口 075000

    肺癌在中国所有恶性肿瘤的发病率和死亡率中均居首位，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌的85%，约70%诊断时已属晚期[1]。间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)阳性占NSCLC 的3%～7%，其中97%为肺腺癌患者，预后较差，因此积极的治疗非常迫切[2]。恩沙替尼是一种新型、强效、高选择性的第二代ALK-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，具有很大的临床研究前景，但其作为一种新药不论是疗效，还是不良反应都存在很大程度的探寻空间。因此，本文针对恩沙替尼治疗NSCLC 的临床效果、耐药机制及成本有效性作一综述，旨在为恩沙替尼治疗ALK 阳性的NSCLC 提供参考依据。

    1 ALK 重排与恩沙替尼的作用机制

    ALK 重排于2007 年首次在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中发现，其中最常见的基因融合伙伴是棘皮微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule-associatedprotein-like4，EML4)，约占ALK 融合变异的95%[3-4]。与标准化疗比较，第一代ALK-TKI 克唑替尼显示出强大的早期效果，但大多数患者通常在不到12 个月的时间内会出现耐药性。30%～55%的NSCLC 患者会发生脑转移，但克唑替尼的大脑渗透性差，对颅内疾病控制无良好的效果[5]。因此，为了克服克唑替尼的耐药性，延长生存期，防止中枢神经系统疾病进展，已经开发了几种第二代和第三代ALK-TKIs，如恩沙替尼、阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼和劳拉替尼[6]。

    恩沙替尼是我国首个拥有完全自主知识产权的强效、高选择性第二代ALK-TKI。恩沙替尼是一种氨基哒嗪类小分子药物，可有效抑制ALK，其结构是在克唑替尼基础上改造的，以氨基哒嗪为药效基团使恩沙替尼对ALK 的结合力强于克唑替尼；且增加了1个苯环和2 个甲基，进一步增强其脂溶性和亲和力，血脑屏障穿透能力更高。恩沙替尼的作用机制为，其作为小分子腺嘌呤核苷三磷酸类似物进入细胞内，竞争性抑制ALK 与ATP 结合，阻断酪氨酸激酶的磷酸化过程，从而抑制癌细胞生长、增殖、生存等信号通路的传导 ......