关同娟 刘靖芳

    1.兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.兰州大学第一医院内分泌科，甘肃兰州 730000

    糖尿病及其并发症是严重影响人类健康的一种慢性疾病。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是慢性肾病(chron ic kidney disease，CKD)及终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的常见病因之一。据统计，全球糖尿病的患病率在20～79 岁人群中目前大约为10.5%，其中约40%的糖尿病患者患有DN[1]。DN 的发病机制非常复杂，包括葡萄糖代谢紊乱、氧化应激、晚期糖基化终末产物的形成、免疫炎症反应及线粒体损伤等。高血糖导致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的过度积累，进一步引起氧化应激的持续激活，并抑制谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶的表达，导致脂质过氧化物积累和线粒体功能障碍。铁死亡是铁依赖性调节性细胞死亡的一种新形式，其特征性变化为铁过载、抗氧化能力的丧失和含磷脂的多不饱和脂肪酸的过氧化。最近的研究表明，在多种肾脏疾病中可观察到铁死亡现象，包括急性肾损伤、肾缺血再灌注损伤和DN 等[2-3]。本文就铁死亡在DN 发病中的作用和机制进行综述，为临床上DN的诊断和治疗探索新的治疗靶点和策略。

    1 铁死亡的主要调控机制

    铁死亡是一种铁依赖性的程序化细胞死亡形式，由Dixon 等[4]于2012 年提出。其在形态学和生化学上与细胞凋亡、坏死和自噬等细胞死亡类型不同。在形态学上，铁死亡会出现特征性的线粒体变化，例如线粒体收缩和线粒体外膜密度增加。铁死亡的本质是铁依赖性ROS 产生、氧化还原失衡导致细胞膜多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，该过程受以下多种细胞代谢途径及信号通路的调节[4]。

    1.1 铁代谢途径与铁死亡

    铁是维持生命活动非常重要的微量元素之一，细胞铁稳态的维持与铁的吸收、储存、循环和利用密切相关。人体每天从饮食中吸收1～2 mg 铁，饮食中的铁在小肠刷状缘上细胞色素b 的帮助下被还原为具有催化活性的亚铁，然后在二价金属转运体1 的调节下进入肠上皮细胞。在细胞质中亚铁离子(Fe2+)可储存在铁蛋白重链中，也可被铁转运蛋白调节排出到血浆中。输出的Fe2+在铁调素的帮助下被氧化为三价铁离子，并与转铁蛋白结合，启动铁循环。进入血浆中转铁蛋白结合铁通过细胞膜上的转铁蛋白受体1 进入细胞后被铁还原酶还原为Fe2+ ......