心肌缺血/再灌注损伤与心肌细胞凋亡(2)
2.3 酪氨酸蛋白激酶型受体信号转导途径
预处理后释放的活性物质与CGRP等G蛋白耦联受体( G protein coupling receptors , GPCR) 结合后启动信号的级联反应，最后发挥心肌保护作用。PTK是参与IPC信号转导途径的蛋白激酶之一。激活的PTK或PKC均可通过对下游底物进行磷酸化修饰，而产生生物学效应。在兔心应用PTK抑制剂可取消IPC 的保护作用。在猪心需同时应用PTK 和PKC 抑制剂才可取消IPC 的保护作用。在IPC信息传递通路中PTK可能位于P KC 的下游或与P KC平衡调节预适应。
2. 4 N F-κB 途径
N F-κB 受到上游信号的刺激而活化，进一步调控bcl-2 表达，从而减轻细胞凋亡，以及调控下游其他转录子来合成心肌保护因子，如iNOS 、COX-2 、Mn-SOD(锰-超氧化物歧化酶，manganese superoxide dismutase ) 等。IPC诱导的N F-κB 的表达可被PKC 抑制剂、NOS 抑制剂、活性氧清除剂和PT K抑制剂所取消。
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3 心肌缺血/再灌注损伤与心肌细胞凋亡的靶向治疗
3.1 抗氧化剂的应用
Parlakpinar等研究抗氧化剂苯乙基咖啡酸酯( caffeic acid phenethyl ester, CAPE)对大鼠心肌缺血/再灌注细胞凋亡的影响时发现：CAPE 处理组较对照组细胞凋亡明显减少[11]；这就充分说明，使用抗氧化剂可减轻或预防缺血/再灌注损伤。
3.2 caspases家族受体阻滞剂
caspases家族在细胞凋亡中发挥关键作用，caspases 家族可以分为至少两个亚群：caspases-1 和caspases-3。Caspases-1即IL -β转化酶，它将IL -β的前体激活，而活化的IL-β在细胞凋亡中起到关键作用。Qin等应用caspase-2 抑制剂，抑制缺血/再灌注心肌细胞线粒体细胞色素c的释放时发现，caspase-2 抑制剂能够抑制心肌细胞凋亡，并且取得显著效果；说明使用caspases 拮抗剂可抑制凋亡，对临床患者具有潜在的应用前景[12]。
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3.3 钙离子通道阻滞剂
钙离子超载是引起细胞凋亡的重要因素，钙离子拮抗剂可以阻断钙的慢通道，使细胞外钙的内流减少，从而降低胞浆钙离子，可起到减少MIRI的作用。L iu [13]等第一时间应用钙离子拮抗剂贝尼地平(Benidipine)处理心肌缺血的大鼠，发现其可以降低大鼠心肌缺血/再灌注过程中caspase-3、caspase-9的活性，减轻心肌细胞凋亡。
3.4 基因治疗
利用转基因技术，可以从各个环节对缺血/再灌注引起的细胞凋亡进行阻断。有学者在大鼠缺血/再灌注4 d前以腺病毒为载体将Bcl-xL 基因转入大鼠心脏，发现转入Bcl-xL 的大鼠缺血/再灌注后心肌细胞凋亡较对照组明显减轻，并减小梗死面积，降低血浆肌酸激酶水平[14]。
3.5 其他
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Kobara[15]等研究发现：血管紧张素转换酶抑制剂喹那普利，可提高大鼠缺血/再灌注心肌Bcl-xL 的表达，从而抑制心肌细胞凋亡。Jugdutt [16]等发现ARBs缬沙坦及厄贝沙坦均可缩小狗缺血再灌注心肌的梗死面积,抑制细胞凋亡,改善心功能。
4 结语
心肌缺血/再灌注损伤的机制十分复杂。触发-中介-效应子跨膜信号转导机制已初步阐明，但很难以简单线形关系来解释。触发和效应阶段是多种成分参与的综合作用结果，各条信号转导途径并非孤立的，而是交叉联系、立体的、错综复杂的调节网络系统。多种不同的通路会聚于线粒体信号通路并被其整合。然而，这些不同的信号通路也可以作用于另外的靶点，如抑制细胞坏死，改变细胞骨支架以阻止质膜的破裂，以及降低A TP利用率。核内信号的传递、转录因子的激活及被诱导基因的表达确切机制尚待进一步深入研究。
参考文献
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1 Baliga, R. R. Apoptosis in myocardial ischemia, infarction, and altered myocardial states. Cardiol Clin. 2001,19(1)：91-112.
2 Feuerstein, G.. Z. Apoptosis-new opportunities for novel therapeutics for heart diseaese. Cardiovasc Drugs Ther 2001,15(6)：547-551.
3 Ferrari G, Agnoletti L, et al. Oxidative stress during myocardial ischemia and hear failure. Eur Hear J. 1998,19(suppl B): 2-11
4 Chakrabarti S, Hoqne A N E, Karmazyn M. A rapid ischemia induced apoptosis in isolate rat heart and its attenuation by the sodium-hydrogen exchange inhibitor HOE642(Cariporide). J Mol Cell Cardiol, 1997,29:3169-3174.
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5 Ruiz Gines JA,Lopez Ongil S,Gonzalez Ruhio M,et al.Reactive oxygem species induce proliferation of bovine aortic endothelialcells. 1J Cardiovasc Pharmacol, 2000, 35 (1) : 109-113.
6 Gottlieb RA, Gruol DL, Zhu JY, et al. Preconditioning rabbit cardiomyocytes: role of Ph, vascular proton ATPsae, and apoptosis. J Clin Invest, 1996, 97: 2391-2398.
7 Nordlie MA,Wold LE,Simkhovich BZ,et al.Molecular aspects of ischemic heart disease: ischemia/reperfusion-induced genetic changes and potential applications of gene and RNA interference therapy .J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2006, 11 (1) : 17-30.
8 An J, Varadarajan SG, Camara A, et al.Blocking Na + /H + exchange reduecs[Na+](i) and [Ca2+] ( i) load after ischem ia and imp rovers infunction in intacthearts .Am J Physiol Heart Circ Physiol, 200 l, 281 (6) : H2398-H2409, http://www.100md.com(孟老虎 藏卫东)
预处理后释放的活性物质与CGRP等G蛋白耦联受体( G protein coupling receptors , GPCR) 结合后启动信号的级联反应，最后发挥心肌保护作用。PTK是参与IPC信号转导途径的蛋白激酶之一。激活的PTK或PKC均可通过对下游底物进行磷酸化修饰，而产生生物学效应。在兔心应用PTK抑制剂可取消IPC 的保护作用。在猪心需同时应用PTK 和PKC 抑制剂才可取消IPC 的保护作用。在IPC信息传递通路中PTK可能位于P KC 的下游或与P KC平衡调节预适应。
2. 4 N F-κB 途径
N F-κB 受到上游信号的刺激而活化，进一步调控bcl-2 表达，从而减轻细胞凋亡，以及调控下游其他转录子来合成心肌保护因子，如iNOS 、COX-2 、Mn-SOD(锰-超氧化物歧化酶，manganese superoxide dismutase ) 等。IPC诱导的N F-κB 的表达可被PKC 抑制剂、NOS 抑制剂、活性氧清除剂和PT K抑制剂所取消。
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3.1 抗氧化剂的应用
Parlakpinar等研究抗氧化剂苯乙基咖啡酸酯( caffeic acid phenethyl ester, CAPE)对大鼠心肌缺血/再灌注细胞凋亡的影响时发现：CAPE 处理组较对照组细胞凋亡明显减少[11]；这就充分说明，使用抗氧化剂可减轻或预防缺血/再灌注损伤。
3.2 caspases家族受体阻滞剂
caspases家族在细胞凋亡中发挥关键作用，caspases 家族可以分为至少两个亚群：caspases-1 和caspases-3。Caspases-1即IL -β转化酶，它将IL -β的前体激活，而活化的IL-β在细胞凋亡中起到关键作用。Qin等应用caspase-2 抑制剂，抑制缺血/再灌注心肌细胞线粒体细胞色素c的释放时发现，caspase-2 抑制剂能够抑制心肌细胞凋亡，并且取得显著效果；说明使用caspases 拮抗剂可抑制凋亡，对临床患者具有潜在的应用前景[12]。
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3.3 钙离子通道阻滞剂
钙离子超载是引起细胞凋亡的重要因素，钙离子拮抗剂可以阻断钙的慢通道，使细胞外钙的内流减少，从而降低胞浆钙离子，可起到减少MIRI的作用。L iu [13]等第一时间应用钙离子拮抗剂贝尼地平(Benidipine)处理心肌缺血的大鼠，发现其可以降低大鼠心肌缺血/再灌注过程中caspase-3、caspase-9的活性，减轻心肌细胞凋亡。
3.4 基因治疗
利用转基因技术，可以从各个环节对缺血/再灌注引起的细胞凋亡进行阻断。有学者在大鼠缺血/再灌注4 d前以腺病毒为载体将Bcl-xL 基因转入大鼠心脏，发现转入Bcl-xL 的大鼠缺血/再灌注后心肌细胞凋亡较对照组明显减轻，并减小梗死面积，降低血浆肌酸激酶水平[14]。
3.5 其他
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Kobara[15]等研究发现：血管紧张素转换酶抑制剂喹那普利，可提高大鼠缺血/再灌注心肌Bcl-xL 的表达，从而抑制心肌细胞凋亡。Jugdutt [16]等发现ARBs缬沙坦及厄贝沙坦均可缩小狗缺血再灌注心肌的梗死面积,抑制细胞凋亡,改善心功能。
4 结语
心肌缺血/再灌注损伤的机制十分复杂。触发-中介-效应子跨膜信号转导机制已初步阐明，但很难以简单线形关系来解释。触发和效应阶段是多种成分参与的综合作用结果，各条信号转导途径并非孤立的，而是交叉联系、立体的、错综复杂的调节网络系统。多种不同的通路会聚于线粒体信号通路并被其整合。然而，这些不同的信号通路也可以作用于另外的靶点，如抑制细胞坏死，改变细胞骨支架以阻止质膜的破裂，以及降低A TP利用率。核内信号的传递、转录因子的激活及被诱导基因的表达确切机制尚待进一步深入研究。
参考文献
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1 Baliga, R. R. Apoptosis in myocardial ischemia, infarction, and altered myocardial states. Cardiol Clin. 2001,19(1)：91-112.
2 Feuerstein, G.. Z. Apoptosis-new opportunities for novel therapeutics for heart diseaese. Cardiovasc Drugs Ther 2001,15(6)：547-551.
3 Ferrari G, Agnoletti L, et al. Oxidative stress during myocardial ischemia and hear failure. Eur Hear J. 1998,19(suppl B): 2-11
4 Chakrabarti S, Hoqne A N E, Karmazyn M. A rapid ischemia induced apoptosis in isolate rat heart and its attenuation by the sodium-hydrogen exchange inhibitor HOE642(Cariporide). J Mol Cell Cardiol, 1997,29:3169-3174.
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5 Ruiz Gines JA,Lopez Ongil S,Gonzalez Ruhio M,et al.Reactive oxygem species induce proliferation of bovine aortic endothelialcells. 1J Cardiovasc Pharmacol, 2000, 35 (1) : 109-113.
6 Gottlieb RA, Gruol DL, Zhu JY, et al. Preconditioning rabbit cardiomyocytes: role of Ph, vascular proton ATPsae, and apoptosis. J Clin Invest, 1996, 97: 2391-2398.
7 Nordlie MA,Wold LE,Simkhovich BZ,et al.Molecular aspects of ischemic heart disease: ischemia/reperfusion-induced genetic changes and potential applications of gene and RNA interference therapy .J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2006, 11 (1) : 17-30.
8 An J, Varadarajan SG, Camara A, et al.Blocking Na + /H + exchange reduecs[Na+](i) and [Ca2+] ( i) load after ischem ia and imp rovers infunction in intacthearts .Am J Physiol Heart Circ Physiol, 200 l, 281 (6) : H2398-H2409, http://www.100md.com(孟老虎 藏卫东)