长效干扰素-α的抗病毒性肝炎研究进展(1)
【摘要】 干扰素-α是治疗病毒性肝炎的主要药物之一，但因半衰期短而限制了其临床应用。近年来开发出的长效干扰素，如聚乙二醇干扰素、白蛋白融合干扰素及干扰素脂质体等，因消除缓慢、使用方便、疗效稳定，有逐渐取代普通干扰素的趋势。
【关键词】 长效干扰素；病毒性肝炎
干扰素(Interferon，IFN)是人和动物细胞受到适宜的刺激时产生的一种微量的、具有高度生物学活性的蛋白，一般分为I型和Ⅱ型。I型干扰素主要有IFN-α、IFN.β、IFN.ω等。IFN-α是由单核细胞产生的相对分子量(NW)为18 000的多肽，通过在细胞内诱发抗病毒状态和调节免疫系统，达到中和病毒或清除受病毒感染细胞的目的。按氨基酸序列的不同，IFN-α可分为IFN-α.1b、IFN-α.2a、IFN-α.2b等。Ⅱ型又称免疫干扰素，即γ干扰素，主要是由T细胞产生的相对分子量21 000~24 000的单体糖蛋白，主要参与诱导组织相容性抗原(MHC)的表达和免疫调节效应，其抗病毒作用比I型干扰素弱。IFN-α广泛用于临床，如抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等，其中用于病毒性肝炎治疗的研究发展迅速。IFN-α治疗慢性乙肝或丙肝时一般采用3 MU皮下注射，每日1 次或每周3 次，疗程长达4~6 个月，患者很难坚持；同时，IFN-α的半衰期较短(只有4 h)，药物很快被代谢，在用药期间有一段时间处于有效血药浓度以下，体内的病毒又重新复制，不能持久地抑制病毒。为克服以上不足，人们又开发出了多种类型的长效IFN-α，如聚乙二醇干扰素、白蛋白融合干扰素及干扰素脂质体等。本文拟就长效IFN-α的抗病毒性肝炎的研究进展作一综述。
, 百拇医药
1 聚乙二醇干扰素
为了增加IFNα在体内的半衰期，现在广泛采用的是聚乙二醇(PEG)修饰法。PEG是一种无活性的水溶性多聚体，与蛋白质连接可增加其分子量，提高热稳定性和酸碱稳定性，同时改变药物的代谢动力学特性，减缓排泄速度，延长半衰期，还缩小了体内血药峰谷浓度差。目前已上市的有聚乙二醇干扰素α.2a(PEG.IFNα.2a)和聚乙二醇干扰素α.2b(PEG.IFNα.2b)，其半衰期分别为77~90 h和36~40 h[1]。单剂量给予1.0 μg/kg PEG.IFNα.2b，在血液循环中的有效量可维持7 d，因此可每周给药一次[2]。
1.1 聚乙二醇干扰素对乙型肝炎的治疗作用 多项临床研究表明，PEG.IFNα治疗乙型肝炎患者效果要优于IFNα和拉米夫定。例如：Cooksley[3]用PEG.IFNα.2a和IFNα.2a治疗慢性乙型肝炎194例，结果PEG.IFNα.2a在HBeAg转阴、HBV.DNA抑制和ALT复常率的效果均比IFNα.2a好；Lau G[4]、Janssen HLA[5]报道，PEG.IFNα.2a、PEG.IFNα.2b对慢性乙肝患者疗效优于拉米夫定，联合拉米夫定治疗并不能使疗效提高。Leemans WF报道[6]，用PEG.IFN治疗16名YMDD突变(对拉米夫定耐受)的HBeAg阳性HBV感染患者，疗程为52周，26周随访，结果其中2名患者(12.5%)HBeAg转阴，并且获得持久的病毒性反应(HBV.DN水平低于10log5 copies/ml)和生化学反应(血清ALT降至正常)， 所有患者的病毒载量和ALT水平均明显下降，但停药后又反弹。这说明PEG.IFNα对拉米夫定耐受的患者仍然有效，但疗效降低。
, 百拇医药
PEG.IFNα抗乙肝病毒作用机制与IFN-α相似。IFN-α与细胞膜上干扰素受体IFNAR结合，通过Jak.STAT信号通路诱导细胞转录并翻译出一系列翻译抑制蛋白，如2'，5'.寡腺苷酸合成酶(2'，5'.OAS)，双链RNA激活的蛋白激酶(PKR)和抗黏液病毒A(MxA)蛋白[7]。然后通过这些抗病毒蛋白发挥抗乙肝病毒作用。2'，5'.OAS被激活后可催化合成2，5寡腺苷酸(2.5A)，激活RNase L，降解病毒mRNA而抑制蛋白质的合成；PKR使真核细胞翻译起始因子2a(elF2a)磷酸化而失活，抑制病毒蛋白翻译合成的启动；MxA蛋白可在逆转录后水平抑制HBV复制。用 IFN-α.2b处理HepG2.2.15细胞后，PKR和2'，5'.OAS mRNA水平均明显升高，并与HBV DNA水平具有一定相关性，这说明PKR和2'，5'.OAS mRNA均参与IFN-α.2b的抗HBV作用[8]。
1.2 聚乙二醇化干扰素对丙型肝炎的治疗作用 Zeuzem等[9]报告，185例用PEG.IFNa.2a治疗(180 μg/周，共48周)，104例用IFNa.2a治疗(前12周：600万U，后36周：300万U，每周3次，共48周)，两组均随访24周。在48周时两组的HCV RNA阴转率分别为69%和28%，72周随访时为39%和19%，差别显著；48周时两组ALT复常率差别不显著，72周时分别为39%和19%，前者明显较好。Reddy等[10]用四种剂量PEG.IFNa.2a(即45、90、180、270 μg/周)以及普通IFN.a2a(300万U每周注射3次)治疗活动性丙型肝炎而无纤维化的患者，治疗48周并随访24周，结果180 μg和270 μg组的病毒学和生化学效果明显优于IFNa.2a。Linday等[11]报告一项随机、双盲、对照试验(患者总数超过1 200例)，比较不同剂量PEG.IFNa.2b与IFNa.2b治疗丙型肝炎的效果。当48周治疗完成时PEG.IFNa 2b 0.5、1.0和1.5 μg/kg体质量三组HCV RNA转阴率分别为33%、41%和49%，而300万U IFNa.2b组则为24%，PEG.IFNa.2b组均显著较好。72周随访结果，三种剂量PEG.IFNa.2b的效果均显著比IFNa.2b组为好，其中1.0 μg/kg和1.5 μg/kg组优于0.5 μg/kg组。周炳喜等[12]比较PEG.IFNa.2b与IFNa.2b分别联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，治疗48周后，其持续病毒学应答率分别为85.00%和44.44%，不良事件发生率无明显差异，这说明PEG.IFNa.2b联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗效优于IFNa.2b联合利巴韦林。Taylor MW等[13]用聚乙二醇IFN-α和病毒唑治疗HCV感染的非洲裔美国人(AA)和高加索裔美国人(CA)，发现1型基因型患者的反应应答率要比2和3型基因型患者低，CA患者较AA患者对聚乙二醇IFN-α的反应更弱，干扰素刺激基因(如OAS、MX1、IRF.7、TLR.7)的表达水平也更低一些。这说明聚乙二醇IFN-α的疗效受患者基因型和种族的影响。
1.3 PEG.IFN的不良反应 众所周知，PEG修饰在蛋白分子的赖氨酸残基上，IFNα有10~11 个赖氨酸,因此PEG修饰可以形成不同的异构体，这种众多异构体混合物造成不同的生理反应[14]，也可发生发热、流感样症状、精神抑郁[15]、中性粒细胞及血小板减少等不良反应，其发生率与干扰素相似[16，17]。, http://www.100md.com(康传贞 张 翠)
【关键词】 长效干扰素；病毒性肝炎
干扰素(Interferon，IFN)是人和动物细胞受到适宜的刺激时产生的一种微量的、具有高度生物学活性的蛋白，一般分为I型和Ⅱ型。I型干扰素主要有IFN-α、IFN.β、IFN.ω等。IFN-α是由单核细胞产生的相对分子量(NW)为18 000的多肽，通过在细胞内诱发抗病毒状态和调节免疫系统，达到中和病毒或清除受病毒感染细胞的目的。按氨基酸序列的不同，IFN-α可分为IFN-α.1b、IFN-α.2a、IFN-α.2b等。Ⅱ型又称免疫干扰素，即γ干扰素，主要是由T细胞产生的相对分子量21 000~24 000的单体糖蛋白，主要参与诱导组织相容性抗原(MHC)的表达和免疫调节效应，其抗病毒作用比I型干扰素弱。IFN-α广泛用于临床，如抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等，其中用于病毒性肝炎治疗的研究发展迅速。IFN-α治疗慢性乙肝或丙肝时一般采用3 MU皮下注射，每日1 次或每周3 次，疗程长达4~6 个月，患者很难坚持；同时，IFN-α的半衰期较短(只有4 h)，药物很快被代谢，在用药期间有一段时间处于有效血药浓度以下，体内的病毒又重新复制，不能持久地抑制病毒。为克服以上不足，人们又开发出了多种类型的长效IFN-α，如聚乙二醇干扰素、白蛋白融合干扰素及干扰素脂质体等。本文拟就长效IFN-α的抗病毒性肝炎的研究进展作一综述。
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1 聚乙二醇干扰素
为了增加IFNα在体内的半衰期，现在广泛采用的是聚乙二醇(PEG)修饰法。PEG是一种无活性的水溶性多聚体，与蛋白质连接可增加其分子量，提高热稳定性和酸碱稳定性，同时改变药物的代谢动力学特性，减缓排泄速度，延长半衰期，还缩小了体内血药峰谷浓度差。目前已上市的有聚乙二醇干扰素α.2a(PEG.IFNα.2a)和聚乙二醇干扰素α.2b(PEG.IFNα.2b)，其半衰期分别为77~90 h和36~40 h[1]。单剂量给予1.0 μg/kg PEG.IFNα.2b，在血液循环中的有效量可维持7 d，因此可每周给药一次[2]。
1.1 聚乙二醇干扰素对乙型肝炎的治疗作用 多项临床研究表明，PEG.IFNα治疗乙型肝炎患者效果要优于IFNα和拉米夫定。例如：Cooksley[3]用PEG.IFNα.2a和IFNα.2a治疗慢性乙型肝炎194例，结果PEG.IFNα.2a在HBeAg转阴、HBV.DNA抑制和ALT复常率的效果均比IFNα.2a好；Lau G[4]、Janssen HLA[5]报道，PEG.IFNα.2a、PEG.IFNα.2b对慢性乙肝患者疗效优于拉米夫定，联合拉米夫定治疗并不能使疗效提高。Leemans WF报道[6]，用PEG.IFN治疗16名YMDD突变(对拉米夫定耐受)的HBeAg阳性HBV感染患者，疗程为52周，26周随访，结果其中2名患者(12.5%)HBeAg转阴，并且获得持久的病毒性反应(HBV.DN水平低于10log5 copies/ml)和生化学反应(血清ALT降至正常)， 所有患者的病毒载量和ALT水平均明显下降，但停药后又反弹。这说明PEG.IFNα对拉米夫定耐受的患者仍然有效，但疗效降低。
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PEG.IFNα抗乙肝病毒作用机制与IFN-α相似。IFN-α与细胞膜上干扰素受体IFNAR结合，通过Jak.STAT信号通路诱导细胞转录并翻译出一系列翻译抑制蛋白，如2'，5'.寡腺苷酸合成酶(2'，5'.OAS)，双链RNA激活的蛋白激酶(PKR)和抗黏液病毒A(MxA)蛋白[7]。然后通过这些抗病毒蛋白发挥抗乙肝病毒作用。2'，5'.OAS被激活后可催化合成2，5寡腺苷酸(2.5A)，激活RNase L，降解病毒mRNA而抑制蛋白质的合成；PKR使真核细胞翻译起始因子2a(elF2a)磷酸化而失活，抑制病毒蛋白翻译合成的启动；MxA蛋白可在逆转录后水平抑制HBV复制。用 IFN-α.2b处理HepG2.2.15细胞后，PKR和2'，5'.OAS mRNA水平均明显升高，并与HBV DNA水平具有一定相关性，这说明PKR和2'，5'.OAS mRNA均参与IFN-α.2b的抗HBV作用[8]。
1.2 聚乙二醇化干扰素对丙型肝炎的治疗作用 Zeuzem等[9]报告，185例用PEG.IFNa.2a治疗(180 μg/周，共48周)，104例用IFNa.2a治疗(前12周：600万U，后36周：300万U，每周3次，共48周)，两组均随访24周。在48周时两组的HCV RNA阴转率分别为69%和28%，72周随访时为39%和19%，差别显著；48周时两组ALT复常率差别不显著，72周时分别为39%和19%，前者明显较好。Reddy等[10]用四种剂量PEG.IFNa.2a(即45、90、180、270 μg/周)以及普通IFN.a2a(300万U每周注射3次)治疗活动性丙型肝炎而无纤维化的患者，治疗48周并随访24周，结果180 μg和270 μg组的病毒学和生化学效果明显优于IFNa.2a。Linday等[11]报告一项随机、双盲、对照试验(患者总数超过1 200例)，比较不同剂量PEG.IFNa.2b与IFNa.2b治疗丙型肝炎的效果。当48周治疗完成时PEG.IFNa 2b 0.5、1.0和1.5 μg/kg体质量三组HCV RNA转阴率分别为33%、41%和49%，而300万U IFNa.2b组则为24%，PEG.IFNa.2b组均显著较好。72周随访结果，三种剂量PEG.IFNa.2b的效果均显著比IFNa.2b组为好，其中1.0 μg/kg和1.5 μg/kg组优于0.5 μg/kg组。周炳喜等[12]比较PEG.IFNa.2b与IFNa.2b分别联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，治疗48周后，其持续病毒学应答率分别为85.00%和44.44%，不良事件发生率无明显差异，这说明PEG.IFNa.2b联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗效优于IFNa.2b联合利巴韦林。Taylor MW等[13]用聚乙二醇IFN-α和病毒唑治疗HCV感染的非洲裔美国人(AA)和高加索裔美国人(CA)，发现1型基因型患者的反应应答率要比2和3型基因型患者低，CA患者较AA患者对聚乙二醇IFN-α的反应更弱，干扰素刺激基因(如OAS、MX1、IRF.7、TLR.7)的表达水平也更低一些。这说明聚乙二醇IFN-α的疗效受患者基因型和种族的影响。
1.3 PEG.IFN的不良反应 众所周知，PEG修饰在蛋白分子的赖氨酸残基上，IFNα有10~11 个赖氨酸,因此PEG修饰可以形成不同的异构体，这种众多异构体混合物造成不同的生理反应[14]，也可发生发热、流感样症状、精神抑郁[15]、中性粒细胞及血小板减少等不良反应，其发生率与干扰素相似[16，17]。, http://www.100md.com(康传贞 张 翠)