慢性丙型肝炎病毒感染治疗药物研究进展(2)

http://www.100md.com 2010年11月5日 《中国实用医药》 2010年第31期

     2.3 RNAi的广泛应用前景 RNA干扰(RNAi)是一种高度保守的内源性基因沉默机制,为双链RNA介导的序列专一性降解mRNA。RNAi在疾病治疗方面具有广泛的的治疗潜力。目前,有多家公司正在研发RNAi 药物。Sirna公司研发的抗丙型肝炎RNAi,将siRNA 连于对肝脏有亲和性的纳米颗粒上,经静脉注入后,可进入肝细胞释放出siRNA,能减少乙型肝炎动物模型中的病毒数量。该技术在肝细胞获得显著吸收和长效方面取得了巨大的突破,而且,可以通过改变制剂的粒径以靶向其他组织,或在脂质体上结合靶标配体来获得特定的转运。目前,Sirna公司正在HCV的灵长类动物模型上实验其剂型,希望在2006年开始抗HCV的Ⅰ期临床试验^[7]。

    3 HCV基因分型与抗丙肝病毒治疗

    目前,HCV有六种基因性和十一种基因亚型(1a~c,2a~c,3a~b,4a,5a,6a)。HCVDNA不如HBVDNA病毒稳定,更易变异和慢性化,我国HCV感染以1b型为主(57%),其次为2a型及1b/2a混合型。

    HCV基因分型与丙肝的临床治疗效果息息相关,丙型肝炎病毒有多种基因型,对不同基因型患者的抗病毒治疗方案,包括药物剂量和疗程均不同^[8]。患者HCV DNA型为1型,可以使用IFNα 3~5Mu,隔1次肌肉或皮下注射,联合口服利巴韦林1000 mg/d,建议治疗48周;如果患者HCV基因型为非1型,可采用IFNα 3MU每周3次肌肉或皮下注射,联合口服利巴韦林800~1000 mg/d,治疗24~48周^[9]。

    所以治疗前进行HCV基因分型可有效指导临床上抗丙肝病毒治疗的疗程和剂量,从而达到最好的治疗效果。

    4 展望

    伴随着“转化医学”的逐渐兴起,针对临床问题,通过实验室研究探讨解决方法,然后将研究成果转化为可用于疾病防治的手段,可大大推动新型药物的研发。NamJoon Cho等研究人员在HCV非功能蛋白NS4B中发现一个关键的功能域4BAH2,该功能域在病毒复制、基因组复制所必需,试管试验合成的一种蛋白质,能够特异性抑制4BAH2活性,从而破坏丙肝病毒的复制能力。该人工合成的蛋白质通过干扰病毒特有的机制来发挥作用,毒性小^[10]。

    伴随着对疾病网络系统的进一步研究和认识,传统的针对某一靶点的单分子靶点治疗药物在丙肝等复杂疾病治疗中存在有局限性。近年来系统生物学的出现和不断发展为药物发现提供了一种全新的思路多靶点药物治疗,同时作用于疾病网络中的多个靶点,对各靶点的作用可以产生协同效应,使总效应大于各单效应之和,达到最佳的治疗效果。Rebetron含有两个组分:重组PEGα2b干扰素注射剂和利巴韦林胶囊,该联合疗法已获美国FDA许可,用于治疗慢性丙型肝炎和原先用α干扰素治疗后复发的病例^[10]。

    参 考 文 献 

    ^[1]梅海涛.慢性丙型肝炎的研究近况.江西中医学院学报,2009,21(1):8890.

    ^[2] 唐霓.丙型肝炎病毒编码蛋白的生物学功能.世界华人消化杂志,2009,17(28):28632870.

    ^[3] 毛青.抗丙型肝炎病毒新型药物的研究.内科理论与实践,2009,4(2):97103.

    ^[4] 徐丙发,范清林,魏伟,等.干扰素2α及长效干扰素抗肝炎病毒作用机制的研究进展.中国药理学通报,2008,10(24):12761279.

    ^[5] Kronenberger B,S.Zeuzem.Current and future treatment options for HCV.Ann Hepatol,2009,8(2):10312.

    ^[6] 徐东平,周先志.丙型肝炎抗病毒治疗药物研究进展.传染病信息,2008,21(4):210213.

    ^[7] Whelan J First clinical data on RNAi.Drug Discov Today,2005,10(15):10141015.

    ^[8] 王敏,韩红星,蒋小玲,等.HCVRNA 定量检测与基因分型的研究.现代医药卫生,2006,22(11):15971598.

    ^[9] Cho N.J.,H.DvorySobol,C.Lee,et al.Identification of a class of HCV inhibitors directed against the nonstructural protein NS4B.Sci Transl Med,2(15):15ra6. 

    ^[10]徐炎,李学军.多靶点药物治疗及药物发现.药学学报,2009,3(44):226230. (高传义 李 勇 惠守红 徐 莹)

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