术中局部植入氟尿嘧啶缓释剂在胃肠道肿瘤化疗中的应用研究
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植入用缓释氟尿嘧啶是长效缓释抗肿瘤制剂，临床上经皮穿刺和术中给药，药物直接达到肿瘤局部区域。由于其独特的给药方法，可实现局部区域的肿瘤靶向治疗，局部药物浓度高，全身血药浓度低(仅为常规化疗数1/10)[1]，不良反应小，故临床开始试用此药进行广泛给药方式和适应证的探讨[2~5 ]。我院承担了吉林市科委胃肠道肿瘤患者根治术中植入缓释氟尿嘧啶的研究课题，发现该制剂及此种给药方式(术中植入区域性化疗)可大幅提高局部药物浓度对作用时间之积分AUC，从而提高疗效，提高患者生存率，降低肿瘤复发和转移。现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
试药与仪器：植入用缓释氟尿嘧啶，商品名：中人氟安，规格每瓶0.1 g，芜湖中人药业有限责任公司生产，国药准字H20030345、批号20070625。高效液相色谱仪，Waters600型四元梯度泵，Waters2487型紫外光度检测器，Waters Spherisorb C18柱，USA-WORTERS公司产。
2 临床及药动学试验资料及方法
2.1 病例选择 选择我院普通外科2007年12月至2010年12月收治的40例胃癌及大肠癌患者，男23例、女17例；年龄36~73岁,平均48.5岁；病种分布：胃癌16例，结肠癌10例(其中1例为乙状结肠癌术后复发)，直肠癌14例；病理类型：中分化腺癌18例，低分化腺癌12例，黏液腺癌6例，印戒细胞癌4例。
2.2 给药方法 患者采取根治性手术方式，切除肿瘤及清除所属区域淋巴结，在仔细探查的基础上根据肿瘤分期,在手术结束关腹前，分多点植入缓释氟尿嘧啶，总植入量400~800 mg:①常规行胃、贲门癌根治术，将缓释氟尿嘧啶每点植入50~100 mg植入到可能发生转移的区域，在无法进行局部植入的区域，将植入剂均匀地撒在其上。②常规行大肠癌根治术，将缓释氟尿嘧啶400~800 mg植入到可能发生转移的区域，直肠癌患者植于骨盆侧壁侧韧带附着处、膀胱侧间隙、闭孔血管周围、髂血管周围、肠系膜下动脉根部及腹主动脉周围组织内；结肠癌患者植入手术创面、肠系膜根部、肠系膜下动脉根部、肠系膜上动脉根部软组织内及肝、十二指肠韧带浆膜下。③一般每一植药点植药不超过150 mg，为避免影响吻合口的愈合，要求植入的药物距吻合口≥3 cm，术后每周复查血常规、肝肾功能。
2.3 血样采集方法 全部患者分别于植药前24 h和植药后2、8 h及1、3、5、7、10、15、20、25和30 d时抽取外周静脉血2.5 ml，以抗凝试管采集受试患者外周血，1 h内分离出血浆，于10 ml具塞试管内，-5℃以下保存，48 h内送实验室处理。
2.4 血样处理方法 高效液相色谱(HPLC)法。
3 结果
3.1 HPLC法的准确度和精密度验证指标
取空白血浆0.5 ml 10份，各置10 ml具塞试管中，加入适量氟尿嘧啶对照品溶液，配制低、高浓度(0.10-2.0 μg/ml)含氟尿嘧啶的模拟血浆样品。再按HPLC法处理及测定。得低浓度样品的平均回收率为92.02%，日内RSD为3.2%；高浓度样品的平均回收率为96.52%，日内RSD为4.5%。
另于5个工作日，各取空白血浆0.5 ml 1份，各置10 ml具塞试管中，加入适量氟尿嘧啶对照品溶液,配制含氟尿嘧啶浓度为0.50 μg/ml的模拟血浆样品。再按HPLC法处理及测定。得各日样品的测定值分别为0.45、0.48、0.46、0.52、0.44 μg/ml，日间RSD为6.7%。准确度和精密度均符合中华人民共和国药典2000年版规定。
3.2 血药浓度测定结果
术中植入缓释氟尿嘧啶2 h后人体外周血中即可测到浓度均约0.12 μg/ml的氟尿嘧啶，约72 h血药浓度达到峰值，平均约为(0.56±0.23) μg/ml，随着时间的推移,血药浓度缓慢下降并持续维持0.1 μg/ml有效浓度约20 d[7]。外周血药浓度及药时曲线变化见图1。
4 讨论
缓释制剂具有独特的长效特征和小的波动系数：药物在体内迅速达到有效浓度，然后血药浓度维持治疗水平；有效血药浓度时间延长，在体内保持较平稳的血药浓度水平。这种给药方式使全身正常细胞药量负荷很少，从而将氟尿嘧啶的毒性控制在最小范围。其意义在于及时杀灭腹腔内残留微小病灶或腹腔内脱落之癌细胞，起到预防或推迟肿瘤复发的作用[8、9]。植药结果显示患者耐受性好, 植药后3周内无明显的全身、局部不良反应，多数患者经随访多数患者生活质量较术前有所提高。40例患者均未出现任何不良反应，因此800 mg可以作为胃癌及大肠癌术中植入中人氟安的临床推荐剂量。本组患者生存期有待进一步观察，但缓释氟尿嘧啶植入剂及本实验给药方式，理论上可加大临床治疗期望。
此外，缓释氟尿嘧啶术中植入区域性化疗可大幅提高局部药物浓度对作用时间之积分AUC，进而提高疗效。化学药物治疗肿瘤的疗效主要取决于肿瘤部位的药物浓度及维持有效浓度的时间，中华人民共和国药典2000版《临床用药须知》也指出氟尿嘧啶在类似的过程中作用时间越长“疗效愈好而毒副作用相应减轻”。常规静脉滴注给药500 mg/m2(即约每人800 mg)，其AUC仅约10 μg•h/ml仅相当于本研究的1/14[10]。按临床要求，氟尿嘧啶的有效血药浓度为0.1 μg/ml,本试验中40例患者均从约2 h起，外周血循环即形成有效浓度，并持续约20 d，且植药后均未出现腹腔内出血、感染、吻合口瘘、肠梗阻，术后复查血常规、肝肾功能，未见明显骨髓抑制和肝肾功能损害。由此可以推论：术中植入缓释氟尿嘧啶安全可靠，且简单易行，有利于提高临床疗效。
参 考 文 献
[1]储成顶,成微,王世亮,等.缓释植入剂局部给药治疗系统的药动学模型.中国新药杂志,2004,13(7):613-616.
[2] 万圣云,刘弋,王瑞祥,等.直肠黏膜下植入5-Fu缓释剂在大肠癌化疗中的应用.中国实用外科杂志,2002,22(10):613-615.
[3] 杜卫东.缓释型抗肿瘤药瘤内注射治疗实体肿瘤的研究进展.国外医药•外科学分册,2003,30(4):221-224.
[4] 漆松涛,邱炳辉.手术切除联合间质缓释化疗治疗复发性脑胶质瘤.中华肿瘤杂志,2004,26(1):58-61. ......
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