耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的研究进展(1)
【摘要】 凡对甲氧西林、苯唑西林耐药或Mec基因阳性的金黄色葡萄球菌定义为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus MRSA)，由于其致病力强，传播速度快，常出现多重耐药性，在院内播散可导致病区内的暴发流行，其耐药机制非常复杂，治疗难度大，病死率高，已成为医院感染中的严重问题。笔者就MRSA的感染现状、耐药机制及治疗进展综述如下。
【关键词】MRSA; 耐药机制;治疗
1 感染现状
自1961年英国首次报道MRSA后,随着抗生素的广泛应用和滥用，此后出现了大量不同克隆的MRSA菌株，Grundmann等[1]报道MRSA正在全世界快速蔓延，可能有多达5300万人携带致命性MRSA，MRSA的流行特点也正在发生变化，成为医院感染和社区获得性感染的重要致病菌，美国医院感染8%由MRSA引起。20世纪90年代初，英国有2%的金黄色葡萄球菌菌血症是由MRSA引起的，现已达45%，成为MRSA血液感染率最高的欧洲国家之一[2]。值得注意的是，在瑞士、丹麦、芬兰等国家MRSA的感染率极低，这与这些国家医院感染控制措施实行较早而且得力有很大关系[3]。我国多个医院监测的结果[4-7]显示目前MRSA的临床分离率也一直呈上升趋势，检出率52%~68%，有的高达84.4%。MRSA常定植在鼻前庭、喉部及直肠，而医源性感染多发生于医院或医疗机构中，特别常见于老年人和危重患者，主要涉及肺炎、皮肤或软组织感染、血流感染及骨感染，它的传播几乎是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致。孙晓霞等[8]调查结果显示住ICU≥2 d，联合使用抗生素，侵袭性操作(气管插管、气管切开、深静脉植入)，住院≥20 d，年龄≥60岁等成为MRSA的危险因素。另外吸氧吸痰、测肛温等操作可成为MRSA菌株扩散的途径，污染的医务人员的手、手套、衣服及听诊器、血压计等也可引起传播。在医院获得性病原菌中，MRSA的检出率41%[9]，以呼吸道感染为主[10]。MRSA治疗难度大，病死率高，已成为医院感染中的严重问题，已与乙型肝炎、艾滋病并列为世界三大感染性疾病[11]，成为全球性公共卫生问题之一。
, 百拇医药
2 耐药机制
由于抗菌药物的广泛使用，MRSA已成为医院感染重要的致病菌，不仅对β-内酰胺类抗生素，如青霉素类和头孢菌素及含酶抑制剂的抗生素耐药，同时对氯霉素、林可霉素、氨基苷类、四环素类和大环内酯类抗生素及喹诺酮类药物也不敏感，具有多重耐药的特点，其耐药机制非常复杂，尚未完全了解。
2.1 由染色体DNA介导的固有耐药性，主要是mec基因编码的PBP2a的耐药性，这是最常见的耐药机制。菌体表面存在一种其自身会合成的青霉素结合蛋白(PBPs)，普通的金黄色葡萄球菌合成5种与β-内酰胺酶抗菌药物亲和力较高的PBPs，包括PBP1、PBP2、PBP3、PBP3’、PBP4。PBPs参与合成细菌细胞壁的转肽酶、羧肽酶和内肽酶、催化糖肽交叉联接反应，对细菌的生长繁殖起着极其重要的作用。β-内酰胺酶抗菌药物与之共价结合后，PBPs失去活性而阻断细胞壁的合成，导致细菌死亡。MRSA染色体中含有mecA基因，能合成与β-内酰胺酶抗菌药物亲和力较低的青霉素结合蛋白PBP2’(或称PBP2a)，PBP2’属高分子量PBP，具有与高亲和力PBPs相同的青霉素结合基序，结合能力却很低，能在MRSA中高亲和性PBPs结合-内酰胺类抗菌药物失活后，代替PBPs，继续催化细菌细胞壁粘肽交联，维持细菌的生长和存活，从而使MRSA表现为均一性或异质性耐药,从而对β-内酰胺类抗生素广泛耐药。mecA检测阴性的金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可能是产生青霉素酶、PBPs过度表达及修饰有关。
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2.2 由质粒介导产生过量的β-内酰胺酶的的获得性耐药性。MRSA耐药性一方面是由质粒介导，另一方面由于其耐药基因传递靠质粒介导结合。即在葡萄球菌属之间均可以通过基因传递扩大而耐药，是MRSA多重耐药性产生的重要遗传学基础[12]。mecA基因是甲氧西林耐药性的遗传决定因子，mecA是金葡菌环状染色体上一个外来的大小为30~50 kb的插入片段，mecA基因位于葡萄球菌染色体盒(Staphylocuccal cassette chromosome mec SCCmec)上。SCCmec是一种新型的可移动元件，可以携带多种抗生素耐药基因，被命名为耐药基因岛，从而除对万古霉素敏感外几乎对所有抗生素都耐药。
2.3 主动外排是细菌产生多重耐药的原因之一。郑荣等[13]的研究结果显示MRSA 中存在多种主动外排系统，显著降低细胞内抗菌药物的浓度，同时由于主动外排系统转运底物的广泛性，使细菌呈现多种化学结构完全不同的抗菌药物高度耐药，成为细菌多重耐药的机制之一。
, http://www.100md.com 3 治疗进展
MRSA感染一经确诊，其多重耐药性使治疗问题非常棘手，可供选择的治疗方法很有限。
3.1 万古霉素 一种糖肽类抗生素，主要发挥时间依赖性杀菌作用，仍是目前临床治疗MRSA感染最有效和常用药物，成为治疗MRSA感染的最后防线[10]。随着万古霉素的广泛使用，某些MRSA菌株进一步突变后降低了对万古霉素的敏感性，出现了万古霉素中介株(VISA)和万古霉素耐药株(VRSA)，国外相继出现一些耐万古霉素金黄色葡萄球菌的报道[14,15]，因此寻找新的治疗方法就十分必要。
3.2 替考拉宁 另一种糖肽类抗生素，主要在欧洲使用并且有一定效果，与万古霉素相比有一些潜在优势，可肌肉注射，半衰期长，对耐万古霉素的细菌有抑菌作用。
3.3 利奈咗烷 一种全新类别的恶唑烷酮类抗菌药物，自2008年在MRSA感染患者用万古霉素无效时开始使用力奈唑烷，可用于严重MRSA感染。何志捷[16]研究显示力奈唑烷对MRSA的有效率和痊愈率均高于万古霉素组，且不良反应少。
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3.4 免疫治疗 有关抗MRSA感染的免疫治疗如DNA疫苗、葡萄球菌C突变体疫苗等目前尚处于实验研究阶段，对此期望值不能过高[17]。
3.5 中草药治疗 中成药痰热清注射液是我国近年来研制生产的新一代具有广谱抗菌消炎及较强的抗病毒作用的中药，对呼吸道常见的致病菌如金黄色葡萄球菌有抑制作用[18]，杨明炜等[19]初步研究结果表明20种清热解毒中对MRSA有不同程度的抑制作用。
参 考 文 献
[1] Grundmann H,Airesde Sousa M,Boyce J, et al.Emergence and resurgence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a public-health threat.Lancet,2006,368(9538):874-885.
[2] Shorr AF. Epidemiology of staphylocococcal resistance. Clin Infect Dis,2007,45(suppl 3):171-176.
[3] Kerttula AM, Lyytikainen O, Karden-Lilja M, et al. National trends in molecular epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus,BMC Infect Dis,2007,7:94., 百拇医药(马春花)
【关键词】MRSA; 耐药机制;治疗
1 感染现状
自1961年英国首次报道MRSA后,随着抗生素的广泛应用和滥用，此后出现了大量不同克隆的MRSA菌株，Grundmann等[1]报道MRSA正在全世界快速蔓延，可能有多达5300万人携带致命性MRSA，MRSA的流行特点也正在发生变化，成为医院感染和社区获得性感染的重要致病菌，美国医院感染8%由MRSA引起。20世纪90年代初，英国有2%的金黄色葡萄球菌菌血症是由MRSA引起的，现已达45%，成为MRSA血液感染率最高的欧洲国家之一[2]。值得注意的是，在瑞士、丹麦、芬兰等国家MRSA的感染率极低，这与这些国家医院感染控制措施实行较早而且得力有很大关系[3]。我国多个医院监测的结果[4-7]显示目前MRSA的临床分离率也一直呈上升趋势，检出率52%~68%，有的高达84.4%。MRSA常定植在鼻前庭、喉部及直肠，而医源性感染多发生于医院或医疗机构中，特别常见于老年人和危重患者，主要涉及肺炎、皮肤或软组织感染、血流感染及骨感染，它的传播几乎是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致。孙晓霞等[8]调查结果显示住ICU≥2 d，联合使用抗生素，侵袭性操作(气管插管、气管切开、深静脉植入)，住院≥20 d，年龄≥60岁等成为MRSA的危险因素。另外吸氧吸痰、测肛温等操作可成为MRSA菌株扩散的途径，污染的医务人员的手、手套、衣服及听诊器、血压计等也可引起传播。在医院获得性病原菌中，MRSA的检出率41%[9]，以呼吸道感染为主[10]。MRSA治疗难度大，病死率高，已成为医院感染中的严重问题，已与乙型肝炎、艾滋病并列为世界三大感染性疾病[11]，成为全球性公共卫生问题之一。
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2 耐药机制
由于抗菌药物的广泛使用，MRSA已成为医院感染重要的致病菌，不仅对β-内酰胺类抗生素，如青霉素类和头孢菌素及含酶抑制剂的抗生素耐药，同时对氯霉素、林可霉素、氨基苷类、四环素类和大环内酯类抗生素及喹诺酮类药物也不敏感，具有多重耐药的特点，其耐药机制非常复杂，尚未完全了解。
2.1 由染色体DNA介导的固有耐药性，主要是mec基因编码的PBP2a的耐药性，这是最常见的耐药机制。菌体表面存在一种其自身会合成的青霉素结合蛋白(PBPs)，普通的金黄色葡萄球菌合成5种与β-内酰胺酶抗菌药物亲和力较高的PBPs，包括PBP1、PBP2、PBP3、PBP3’、PBP4。PBPs参与合成细菌细胞壁的转肽酶、羧肽酶和内肽酶、催化糖肽交叉联接反应，对细菌的生长繁殖起着极其重要的作用。β-内酰胺酶抗菌药物与之共价结合后，PBPs失去活性而阻断细胞壁的合成，导致细菌死亡。MRSA染色体中含有mecA基因，能合成与β-内酰胺酶抗菌药物亲和力较低的青霉素结合蛋白PBP2’(或称PBP2a)，PBP2’属高分子量PBP，具有与高亲和力PBPs相同的青霉素结合基序，结合能力却很低，能在MRSA中高亲和性PBPs结合-内酰胺类抗菌药物失活后，代替PBPs，继续催化细菌细胞壁粘肽交联，维持细菌的生长和存活，从而使MRSA表现为均一性或异质性耐药,从而对β-内酰胺类抗生素广泛耐药。mecA检测阴性的金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可能是产生青霉素酶、PBPs过度表达及修饰有关。
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2.2 由质粒介导产生过量的β-内酰胺酶的的获得性耐药性。MRSA耐药性一方面是由质粒介导，另一方面由于其耐药基因传递靠质粒介导结合。即在葡萄球菌属之间均可以通过基因传递扩大而耐药，是MRSA多重耐药性产生的重要遗传学基础[12]。mecA基因是甲氧西林耐药性的遗传决定因子，mecA是金葡菌环状染色体上一个外来的大小为30~50 kb的插入片段，mecA基因位于葡萄球菌染色体盒(Staphylocuccal cassette chromosome mec SCCmec)上。SCCmec是一种新型的可移动元件，可以携带多种抗生素耐药基因，被命名为耐药基因岛，从而除对万古霉素敏感外几乎对所有抗生素都耐药。
2.3 主动外排是细菌产生多重耐药的原因之一。郑荣等[13]的研究结果显示MRSA 中存在多种主动外排系统，显著降低细胞内抗菌药物的浓度，同时由于主动外排系统转运底物的广泛性，使细菌呈现多种化学结构完全不同的抗菌药物高度耐药，成为细菌多重耐药的机制之一。
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MRSA感染一经确诊，其多重耐药性使治疗问题非常棘手，可供选择的治疗方法很有限。
3.1 万古霉素 一种糖肽类抗生素，主要发挥时间依赖性杀菌作用，仍是目前临床治疗MRSA感染最有效和常用药物，成为治疗MRSA感染的最后防线[10]。随着万古霉素的广泛使用，某些MRSA菌株进一步突变后降低了对万古霉素的敏感性，出现了万古霉素中介株(VISA)和万古霉素耐药株(VRSA)，国外相继出现一些耐万古霉素金黄色葡萄球菌的报道[14,15]，因此寻找新的治疗方法就十分必要。
3.2 替考拉宁 另一种糖肽类抗生素，主要在欧洲使用并且有一定效果，与万古霉素相比有一些潜在优势，可肌肉注射，半衰期长，对耐万古霉素的细菌有抑菌作用。
3.3 利奈咗烷 一种全新类别的恶唑烷酮类抗菌药物，自2008年在MRSA感染患者用万古霉素无效时开始使用力奈唑烷，可用于严重MRSA感染。何志捷[16]研究显示力奈唑烷对MRSA的有效率和痊愈率均高于万古霉素组，且不良反应少。
, http://www.100md.com
3.4 免疫治疗 有关抗MRSA感染的免疫治疗如DNA疫苗、葡萄球菌C突变体疫苗等目前尚处于实验研究阶段，对此期望值不能过高[17]。
3.5 中草药治疗 中成药痰热清注射液是我国近年来研制生产的新一代具有广谱抗菌消炎及较强的抗病毒作用的中药，对呼吸道常见的致病菌如金黄色葡萄球菌有抑制作用[18]，杨明炜等[19]初步研究结果表明20种清热解毒中对MRSA有不同程度的抑制作用。
参 考 文 献
[1] Grundmann H,Airesde Sousa M,Boyce J, et al.Emergence and resurgence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a public-health threat.Lancet,2006,368(9538):874-885.
[2] Shorr AF. Epidemiology of staphylocococcal resistance. Clin Infect Dis,2007,45(suppl 3):171-176.
[3] Kerttula AM, Lyytikainen O, Karden-Lilja M, et al. National trends in molecular epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus,BMC Infect Dis,2007,7:94., 百拇医药(马春花)