蔚晓勇 李晓凤 张志宇 赵晓飞 史婉婷

    从上世纪70 年代到现在,有关肺癌的治疗方式变化较为明显。目前免疫抑制剂已经获批应用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗,但是大部分患者从中获益有限,肺癌 5 年生存率仍较低[1]。针对晚期非小细胞肺癌二线治疗的研究仍以紫杉醇类化疗为主,总体人群总生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progression free survival,PFS)获益有限,因此本文对近年来晚期非小细胞肺癌免疫联合化疗的相关机制、有效性、预测因素等进行梳理和综述,以期为临床医学工作者提供参考。

    1 免疫联合化疗机制

    免疫逃逸是恶性肿瘤的重要生物学特征之一。肿瘤通过免疫编辑(cancer immunoediting)逐步获得了免疫逃逸的能力,其中免疫检查点的(immune checkpoint)的配体与受体结合抑制细胞毒性T 淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)活化是造成肿瘤免疫逃逸的关键原因之一[2]。针对非鳞状细胞非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC) 的Keynote189、IMpower130和IMpower132 以及针对肺鳞癌的Keynote407 和 IM power131 等多项Ⅲ期临床研究均不同程度提示化疗联合免疫可显著提高非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR),并改善疾病进展(progressive disease,PD),降低死亡风险,有较高的耐受性[3]。程序性死亡分子-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1) 单抗通过阻断 PD-1和 PD-L1 的结合,解除毒性T 淋巴细胞的免疫抑制,将毒性T 淋巴细胞的抗肿瘤免疫功能恢复[4]。PD-1/PD-L1 单抗能够改善部分晚期非小细胞肺癌患者的预后,成为继分子靶向治疗后最有前景的治疗手段[5]。免疫联合化疗的理论基础为肿瘤细胞可被化疗药物杀伤,且化疗药物可将患者体内肿瘤抗原的释放增强,并对Treg 细胞产生抑制作用,对树突(DC)、自然杀伤细胞(NK 细胞)起到激活作用,诱导肿瘤细胞 PD-L1表达[6-8]。目前,在临床上已有多数学者研究免疫联合化疗并取得结果。KEYNOTE-189[9]属于一类随机、对照、双盲设计的Ⅲ期临床试验,入组初治的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变阴性或ALK 阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌患者,按2∶1 比例随机入组到帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类组或安慰剂联合培美曲塞和铂类组,该实验结果证明帕博利珠单抗联合化疗可将OS 显著延长[22.0 个月 VS 10.7 个月；风险比(HR)=0.57；95%CI(0.45,0.70)；P<0.05]和PFS[9.0 个月 VS 4.9 个月；HR=0.48；95%CI(0.40,0.58)；P<0.05] ......