张思睿

    当下,肥胖正给公共卫生带来严重威胁,据世界卫生组织统计,自1975 年以来,全球肥胖症几乎增加了2 倍,2016 年,超过19 亿≥18 岁的成年人超重,占统计人群的39%,其中>6.5 亿人肥胖,比例高达13%,到2020 年,有3900 万1 GLP-1 RA 促进体重减轻的作用机制

    1.1 通过中枢和外周神经系统减少食物摄入 现有数据表明,人类GLP-1RA 引起的体重减轻在很大程度上反映了食物摄入量的减少[3]。胰高血糖素样肽-1 受体(GLP-1R)在中枢神经系统中分布广泛,下丘脑、丘脑、皮质、脑干、视前区、腹侧被盖区、迷走神经背核、外侧网状核和脊髓内多个核内均检测到有GLP-1R 表达[4]。在脑室内注射标记的GLP-1 发现,其在大鼠下丘脑和杏仁核的中央核具有很强的结合性,而大脑的这两个区域在调节摄食方面都是最重要的[5],结合脑室内注射GLP-1 强力抑制了禁食大鼠的进食而脑室内注射特异性GLP-1 受体拮抗剂exendin(9-39)阻断了GLP-1 对食物摄入的抑制作用的实验结果,不难得出GLP-1 在大脑摄食中枢中具有抑制食物摄入的影响。除下丘脑外,还存在大量证据支持后脑在GLP-1 控制食物摄入中也有着关键靶点的作用,Hayes 等[6]的实验表明,直接定向向后脑注射GLP-1 可显著减少食物摄入量并抑制胃排空,且实验发现GLP-1RA 给药可迅速诱导第四脑室腹侧面极后区、孤束核和迷走神经背侧核中的c-Fos 表达[7],而与以上发现相一致的,选择性地给予后脑GLP-1 受体拮抗剂exendin(9-39)可增加食物摄入量,即阻断GLP-1 在中脑对食物摄入的抑制作用,这些结果证明了GLP-1 及其类似物GLP-1RA 作用于中脑而实现减少食物摄入的作用机制[8]。

    另外的几个中枢神经系统区域也存在GLP-1R 的表达,这些区域可能同样参与了减少食物摄入的信号转导 ......