甲状腺乳头状癌AKT2\VGEF-C表达及对微血管生成和肿瘤转移的影响(2)
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3讨论
PI3K/APK信号传导是一个独立的信号通路,参与多种生长因子的信号传导,与人体的多种生理功能有关。磷酯酰肌醇3激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)家族,是一类特异性地催化磷酯酰肌醇(phos-phatidylinositol,)3位羟基磷酸化,产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的激酶。丝/苏氨酸激酶(serine threonine kinase,AKT)信号通路主要负责由PI3K始动的生物信息的传导,APK处于这一信号通路的中心环节,其功能除了涉及细胞周期调控、凋亡启动等细胞生存调节外,还参与血管生成,端粒酶活性和细胞侵袭性等诸多重要的生理及病理过程。
Akt是存在于人类染色体中的鼠类胸腺瘤病毒(PKt8)致癌基因的同源物,已被定义为癌基因。Akt基因编码一种56的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在PI3K、PDKJ、ILK的作用下发生2个位点的磷酸化,一个是催化结构域的308位点,一个是调节结构域的473位点,只有2个位点的磷酸化才能使充分活化。活化Akt的在介导细胞生长和增殖、细胞运动和侵袭、细胞凋亡和抵抗化疗、放疗方面有重要作用。
本实验中,免疫组化结果表明,甲状腺乳头状癌AKT2阳性表达率明显高于结节性甲状腺肿,两者的阳性表达率差异有统计学意义(P<0.01)。AKT2的阳性表达同甲状腺乳头状癌的淋巴结转移及MVD呈正相关,表现为AKT2阳性组的转移和MVD都明显高于阴性组。提示AKT和甲状腺乳头状癌的发生发展有关,其中AKT2同甲状腺乳头状癌的转移密切相关,这和其他一些学者报道一致[5,6]。众所周知,肿瘤的扩散转移依赖于新生血管和淋巴管的形成,从本实验结果分析AKT2影响了甲状腺乳头状癌的微血管生成。
血管内皮生长因子(VEGF-C)是VEGF家族的成员,是第一个被发现的淋巴管生长因子,最初由Joukov等[1]从人类前列腺癌细胞株PC-3的文库中克隆并分离出来。人类 VEGF-C基因定位于4q34,有7个外显子,其开放阅读框编码产物为419个氨基酸的蛋白,相对分子质量为46.9×103,新合成的VEGF-C蛋白是以非共价二硫键形成的同源二聚体形式分泌出来的,经一系列的蛋白水解过程形成多种多肽,其中31×103及21×103成熟型最为常见。VEGF-C mRNA在淋巴结、心脏、胎盘、骨骼肌、卵巢和小肠中均有较弱的表达。血清生长因子及促癌物质如佛波醇豆蔻酸12,13乙酸盐(PMA)等均可促进的表达,类固醇激素则下调VEGF-C mRNA的表达。VEGF-C 的受体分为VEGFR-2、VEGFR-3,VEGF与VEGFR-2结合可促进血管的生成,VEGF-C 与VEGFR-3结合后,通过活化诱导两个重要的生存和增殖信号分子发生磷酸化,即丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和蛋白激酶B(protein kinaseB,Akt),保护淋巴管内皮细胞免于血清来源诱导的凋亡,促进淋巴内皮细胞的增殖和迁移,从而发挥促淋巴管新生的作用而促进肿瘤淋巴管转移[7]。VEGFR-3特异在淋巴内皮细胞表达,调节血管形成,其变异可致淋巴水肿[8]。与相应受体FLT-4结合发挥促进血管、淋巴管形成及维持淋巴内皮细胞功能,并参与间质液的引流,调节免疫功能,与感染及肿瘤转移有关[9]。
综上所述,PI3K/AKT及VEGF-C/VEGFR-3信号传导通路参与了甲状腺乳头状癌的发生发展。其中AKT2、VEGF-C通过影响甲状腺乳头状癌新生血管的形成而与其转移密切相关,这提示阻断PI3K/AKT、VEGF-C/VEGFR-3信号传导通路将对甲状腺乳头状癌的治疗提供新的靶点。
参考文献
[1]周晓东,于皆平,于红刚,等.蛋白激酶B在胃癌中的表达及其生物学意义.中华消化杂志,2005,25(7):401-405.
[2]YamamotoK,TomitaY,Hoshida J,et al.Prognostic significance of activated AKT expression in pancreatic ductal adenocarcinoma.Clin CancerRes,2004,10(8):2846-2850.
[3]GrabackaM,Plonka PM,UrbanskaK,et al.Peroxisome proliferator-activated receptor alpha activation decreasesmetastatic potential ofmelanoma cells in vitro via down-regulation of Akt.Clin CancerRes,2006,12(10):3028-3036.
[4]RoyHK,Olusola BF,ClemensDL,et al. AKT proto-oncogeneoverexpression is an early event during sporadic colon carcinogenesis ......
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